神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病炎性反應(yīng)

范 悅，商亞珍

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病炎性反應(yīng)

范 悅，商亞珍

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

阿爾茨海默病;小膠質(zhì)細(xì)胞;星形膠質(zhì)細(xì)胞;少突膠質(zhì)細(xì)胞

老年性癡呆癥是一種進(jìn)行性、致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。老年癡呆分為阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆、混合行癡呆等，其中AD是知曉最多，也是較為普遍的一種老年癡呆癥。AD的特征性病理改變是腦內(nèi)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集而形成的老年斑(SP)和tau蛋白過度磷酸化而產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。另外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常變化也與AD的病理生理發(fā)生密切相關(guān)。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)組織中除神經(jīng)元以外的另一大類細(xì)胞，其數(shù)量為神經(jīng)元的10-50倍，主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞(MG)、星形膠質(zhì)細(xì)胞(AS)、少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocyte)等。過去認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要起著支持、營養(yǎng)作用，隨著研究推進(jìn)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大腦微環(huán)境，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝，影響突觸傳導(dǎo)，影響腦高級整合功能;神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還分泌多種生長因子，在神經(jīng)生成和早期發(fā)育中，促進(jìn)神經(jīng)元分化、增殖[1]。大量尸檢結(jié)果表明，AD患者腦內(nèi)存在嚴(yán)重的的局灶性炎癥反應(yīng)，皮質(zhì)及神經(jīng)炎性斑中都發(fā)現(xiàn)大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，及一系列免疫反應(yīng)產(chǎn)物的高表達(dá)，而正常人無此反應(yīng)[2]。表明它們可能在AD中神經(jīng)病理中發(fā)揮重要作用。

1 MG與AD

MG最早由Hortega描述，占腦內(nèi)所有膠質(zhì)細(xì)胞的5%-10%，屬于腦內(nèi)的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。正常情況下，MG全部處于靜息狀態(tài)，當(dāng)它受到某種刺激后被激活，一方面, 活化的MG可以通過吞噬和清除Aβ, 降低Aβ對神經(jīng)的毒性;另一方面, 活化的MG可產(chǎn)生大量生物活性物質(zhì)，伴隨著細(xì)胞表面受體上調(diào)和炎性因子高表達(dá)，腦內(nèi)異常的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)、一氧化氮合酶(NOS)、補(bǔ)體、氧自由基、興奮性氨基酸及神經(jīng)毒素等都能促進(jìn)腦內(nèi)的炎癥反應(yīng), 導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡或死亡,加速AD的發(fā)展[3]。因此，目前認(rèn)為激活的MG及炎癥反應(yīng)與老年癡呆癥的發(fā)病密切相關(guān)。

1.1 MG的激活機(jī)制 引發(fā)其活化的因素很多，如內(nèi)毒素脂多糖(LPS)、ATP、Aβ、前炎性細(xì)胞因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等。目前，已經(jīng)有很多關(guān)于Aβ的聚集狀態(tài)和MG激活作用方面的研究，Aβ刺激MG產(chǎn)生的慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡途徑的失調(diào)是神經(jīng)元缺失的重要機(jī)制。腦內(nèi)Aβ濃度升高誘使MG激活, 并通過p38 MAPK途徑釋放促炎細(xì)胞因子[4],鄰近神經(jīng)元受高表達(dá)的促炎細(xì)胞因子作用, 受累腦區(qū)內(nèi)補(bǔ)體激活, 活性氧成分和急性期蛋白增加, 進(jìn)而損傷神經(jīng)元。對離體培養(yǎng)的MG用Aβ25-35或Aβ1-42刺激后，A25-35不能激活MG，而聚集的A1-42激活MG和引起MG樹突狀分支改變，增加增殖指數(shù)和誘導(dǎo)TNF-α釋放[5]。

1.2 MG對Aβ的吞噬作用 動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 將原代培養(yǎng)的MG移植入AD動物模型腦內(nèi)，可以清除模型動物腦內(nèi)的Aβ,并可減少老年斑的產(chǎn)生[6]。選擇性地除去具有補(bǔ)充及更新腦內(nèi)MG作用的骨髓源性樹突狀細(xì)胞, 會使AD動物模型腦內(nèi)的老年斑增加[7],說明補(bǔ)充腦內(nèi)MG可有效提高Aβ的清除。而有研究表明,在AD發(fā)病早期,MG對神經(jīng)起到保護(hù)作用,隨著年齡的增加和AD的病程發(fā)展,MG大量增殖,而Aβ的沉積并未顯著減少[8],提示MG對Aβ的清除能力是有限的。

1.3 MG與細(xì)胞因子 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi),MG除了具有清除受損神經(jīng)元和神經(jīng)元內(nèi)代謝廢物的作用外，還會引起神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)。激活的MG能釋放出許多炎性因子，包括炎癥因子前體、TNF-α、IL-1、IL-6、NO及多種蛋白溶解酶。動物模型實(shí)驗(yàn)[9]檢測到，APP轉(zhuǎn)基因小鼠TG2567、TNF α、IL-1α、IL-1β、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、環(huán)氧化酶(COX)-2、C1q表達(dá)的增加,導(dǎo)致非特異性炎細(xì)胞浸潤,產(chǎn)生慢性炎癥,使神經(jīng)系統(tǒng)受損。炎癥因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)又可以促進(jìn)APP代謝為 Aβ，加重炎性反應(yīng), 形成惡性循環(huán)。IL-1有兩種亞型:IL-1α和IL-1β，主要分布于嗅球、小腦和齒狀回的顆粒細(xì)胞層、海馬的錐形細(xì)胞層及下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的神經(jīng)元，MG是IL-1的主要來源。IL-1β釋放到細(xì)胞外，通過作用于其它細(xì)胞而發(fā)揮作用。在AD中，IL-1β的過度表達(dá)促進(jìn)了Aβ的沉積和SP的形成，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)元表達(dá)淀粉樣前體蛋白(APP)、乙酰膽堿酯酶(AchE)及其它斑塊相關(guān)蛋白。IL-1β還可誘導(dǎo)α-2巨球蛋白和抗胰凝乳蛋白酶的分泌，前者是已知最強(qiáng)的蛋白酶抑制劑，加速了AD的惡化[10]。IL-6分布于嗅球、小腦和齒狀回的顆粒細(xì)胞層、海馬的錐形細(xì)胞層及下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的神經(jīng)元。在AD患者的SP中存在大量IL-6，并且IL-6的表達(dá)先于SP的變化，而在非癡呆型患者SP中則無IL-6的檢出，提示IL-6參與AD腦內(nèi)炎癥病變和SP的形成，但不是炎癥反應(yīng)的結(jié)果。IL-6的過度表達(dá)還可導(dǎo)致海馬部膽堿能神經(jīng)元選擇性的丟失。另外，還發(fā)現(xiàn)IL-6可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[11]。TNF-α與神經(jīng)營養(yǎng)素受體具有同源性，因此，能激活相似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，從而引起TNF-α與神經(jīng)營養(yǎng)素相互競爭，導(dǎo)致神經(jīng)元的老化。另外，TNF-α協(xié)同IL-1能強(qiáng)烈誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，使APP增加，Aβ沉積，SP形成。而APP通過募集酪氨酸激酶和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),介導(dǎo)原代MG和一種單核細(xì)胞系的促炎癥反應(yīng)激活[12]。

iNOS以存在于白細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中為代表(也發(fā)現(xiàn)于腦、胰、視網(wǎng)膜、肝、肺、心臟、腎臟等許多器官組織)，與炎癥、腫瘤、退行性變等許多疾病有關(guān)。激活的MG活化iNOS，使NO產(chǎn)物增加，還原型代謝產(chǎn)物降低，導(dǎo)致神經(jīng)元氧化損傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)NO表達(dá)水平的增高與神經(jīng)炎癥性疾病、神經(jīng)變性疾病密切相關(guān)，在AD中發(fā)現(xiàn)了NO高表達(dá)。由于神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性刺激激活MG和AS，活化的MG和AS又大量表達(dá)iNOS，引起大量的NO產(chǎn)生[13]。1.4 MG與tau蛋白在AD中的關(guān)系 正常情況下，tau蛋白位于軸索和神經(jīng)元胞體中，多與細(xì)胞內(nèi)微管上的微管蛋白相結(jié)合，呈可溶性，有促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定作用。而AD腦內(nèi)tau蛋白過度磷酸化，從微管上解離出來，由可溶性的tau蛋白變?yōu)椴蝗苄缘膖au蛋白，形成雙螺旋狀或直的神經(jīng)原纖維，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)。MG激活釋放IL-1，不僅可以導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)APP明顯表達(dá)，而且也可以加速神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成，說明了IL-1在AD病理進(jìn)展上發(fā)揮著重要作用。有研究者在神經(jīng)母細(xì)胞株SH-SY5Y體外培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)MG受體TLR3(Toll-1ike receptor 3)可以介導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞株SH-SY5Y中tau蛋白過度磷酸化，進(jìn)一步證實(shí)MG激活和AD神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的相關(guān)性[14]。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞與AD

大量尸檢結(jié)果表明，AD患者的齒狀回及海馬各區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞均有明顯的增加。

2.1 Aβ對AS的增殖活化作用 Aβ的神經(jīng)毒性涉及到復(fù)雜的分子機(jī)制，主要包括促進(jìn)自由基的形成，破壞細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)，降低K+通道的功能，增強(qiáng)致炎細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)等[15]。許多研究認(rèn)為，AS在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用，這些研究觀察到AS的增殖在AD患者腦內(nèi)異常顯著。大鼠海馬注入Aβ后發(fā)現(xiàn)AS增殖、增生，數(shù)目增多，細(xì)胞肥大，密度增強(qiáng)，故Αβ在激活MG的同時(shí)也激活了AS。有實(shí)驗(yàn)將Aβ注入大鼠海馬，誘導(dǎo)大鼠學(xué)習(xí)記憶減退，較為接近臨床AD，在模型組中觀察到NOS表達(dá)陽性的AS，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果相關(guān)性分析表明，NOS陽性神經(jīng)元數(shù)量減少與AS數(shù)量增多呈負(fù)相關(guān)[16]，提示Aβ誘導(dǎo)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力減退中，NO所造成的系統(tǒng)性損害與反應(yīng)性AS增殖增生有關(guān)，因此，AS在AD模型大鼠早期學(xué)習(xí)記憶功能減退中起重要作用。一系列的轉(zhuǎn)基因AD動物模型顯示，星型膠質(zhì)細(xì)胞激活引起的TNF-а過度表達(dá)能產(chǎn)生慢性炎癥和Aβ沉積，引起行為異常和神經(jīng)退行性病變[17]。Aβ沉積激活MG釋放TNF-α和氧自由基, 并產(chǎn)生IL-1,IL-1再次激活A(yù)S，促使其分裂、增殖, 影響AS正常生理功能，如谷氨酸攝取、神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放及毒性Aβ的清除等[18]。另外，在AS中，Aβ隨時(shí)引起Ca2+瞬時(shí)增加，伴隨Ca2+的增加，產(chǎn)生活性氧類似物(ROS)和谷胱甘肽損耗，這一過程可以引起線粒體電位的緩慢性消失，而在此過程中，這種突發(fā)性鈣依賴的瞬時(shí)去極化是有順序的，因此，通過增加AS中Ca2+濃度，Aβ激活NADPH氧化酶NOX，產(chǎn)生氧化性壓力，這種壓力傳遞到神經(jīng)元，引起神經(jīng)元壞死[19]。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS如何影響細(xì)胞功能，引起神經(jīng)元損傷，腦能量代謝障礙與AD的發(fā)病有密切關(guān)系，線粒體作為能量代謝的主要場所，對維持神經(jīng)元的功能有著重要意義。線粒體DNA(mtDNA)編碼細(xì)胞色素氧化酶(COX)，且mtDNA位置靠近易產(chǎn)生氧自由基的線粒體內(nèi)膜附近，極易受到自由基的攻擊發(fā)生突變，Aβ本身產(chǎn)生或其它途徑產(chǎn)生的活性氧使神經(jīng)細(xì)胞胞漿中自由基濃度升高，從而使脂質(zhì)過氧化,形成的過氧化產(chǎn)物損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜結(jié)構(gòu)氧化損傷后，將使大量的鈣進(jìn)入胞質(zhì)，細(xì)胞發(fā)生鈣超載[19]，線粒體腫脹，造成功能障礙，影響COX活性。由于COX是電子傳遞鏈的關(guān)鍵酶，其活性下降導(dǎo)致ATP水平下降，進(jìn)一步使鈣內(nèi)流增加，損傷線粒體。線粒體功能下降還會使更多的APP被加工為有毒性的Aβ。另外，線粒體損傷，COX活性下降，可以導(dǎo)致細(xì)胞色素C(cyt-c)的釋放，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)的活化，啟動神經(jīng)元凋亡。許多抗氧化植物藥提取物通過抗氧化作用而減輕Aβ引起的損傷。

目前，Aβ活化膠質(zhì)細(xì)胞的分子機(jī)制尚不清楚，可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞表面復(fù)合物及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來完成的。AS表面晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)、清道夫受體(SR)受體都能與Aβ相互作用，活化細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，誘導(dǎo)前炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生[20-21]。一系列實(shí)驗(yàn)證明:在培養(yǎng)條件下的神經(jīng)元，只有在AS存在的情況下，神經(jīng)元的樹突才能發(fā)育成熟;缺乏AS時(shí)，神經(jīng)元只形成軸突，不形成樹突[22]。

2.2 AS與AD的其它聯(lián)系 近年來研究發(fā)現(xiàn)，AS參與學(xué)習(xí)、記憶過程，葡萄糖是正常狀態(tài)哺乳動物腦的主要燃料，而腦的葡萄糖利用率占全身利用率的20%，不僅為神經(jīng)細(xì)胞提供能量，其代謝中間產(chǎn)物與重要神經(jīng)遞質(zhì)的合成有關(guān)，如乙酰膽堿、谷氨酸等。腦內(nèi)葡萄糖供應(yīng)一旦停止，會造成嚴(yán)重的神經(jīng)病變，甚至發(fā)生不可逆的損傷。AS的葡萄糖的基礎(chǔ)代謝率高于神經(jīng)元，是腦內(nèi)唯一具有儲存糖原的細(xì)胞，通過非能量依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，從流經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的血液中攝取葡萄糖，在缺血及生理神經(jīng)傳遞過程中短暫供應(yīng)能量及底物[23]。GFAP是AS內(nèi)8-9nm中間絲蛋白，神經(jīng)系統(tǒng)受刺激或損傷后，AS表現(xiàn)快速反應(yīng)，其標(biāo)志之一是GFAP的表達(dá)，因此，目前將GFAP的表達(dá)與否作為AS活動狀態(tài)的標(biāo)志。有實(shí)驗(yàn)免疫組化結(jié)果顯示，Aβ注射后，腦內(nèi)GFAP表達(dá)明顯增加，在14d達(dá)到最高，以后有所下降，但仍維持在較高水平[24]，表明Aβ側(cè)腦室注射后，靜止期AS轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞，代表了膠質(zhì)細(xì)胞對腦損傷的反應(yīng)。載脂蛋白E(ApoE)在CNS可以穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca2+，調(diào)節(jié)突觸再生和分支。ApoE主要存在于AS，人皮層神經(jīng)元能攝取由AS合成的ApoE，影響神經(jīng)元代謝，其異構(gòu)體與Tau蛋白結(jié)合，對AD的病理變化產(chǎn)生影響[1]。

3 少突膠質(zhì)細(xì)胞與AD

少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中包繞軸突，形成絕緣的髓鞘結(jié)構(gòu)，協(xié)助神經(jīng)信號的跳躍式高效傳遞，維持和保護(hù)神經(jīng)元的正常功能。少突膠質(zhì)細(xì)胞的異常，除導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變之外，還會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(RTN)蛋白擁有多個(gè)家族成員，最近發(fā)現(xiàn)其成員之一的Nogo及其受體NgR不僅參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生過程，也參與了Aβ的代謝，與AD的病理過程相關(guān)。Nogo最初被發(fā)現(xiàn)是位于CNS少突膠質(zhì)細(xì)胞膜上，可通過神經(jīng)元上的受體NgR介導(dǎo)信號傳遞，抑制神經(jīng)元突起生長[25]。Nogo主要有Nogo-A、B和C三種亞型。Gil對正常老化及AD患者的大腦進(jìn)行檢查后發(fā)現(xiàn)，Nogo-A在海馬少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中均有表達(dá)，顆粒細(xì)胞和苔蘚纖維也有Nogo-A分布[26]。AD患者的海馬和大腦皮層中Nogo-A的水平較高，分別是正常老人的1.17倍和1.4倍。NgR是最先明確的Nogo的受體分子。Zhu等人對AD患者海馬中NgR表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，與正常海馬相比，AD患者海馬錐體層神經(jīng)元胞體和突起中NgR的表達(dá)顯著增高，與其它腦區(qū)相比增高更為明顯[27]。另外，免疫組化結(jié)果顯示，海馬CA1區(qū)神經(jīng)元胞漿內(nèi)AT-8陽性的過磷酸化tau蛋白含量有很顯著的升高，并與NgR在細(xì)胞內(nèi)有共表達(dá)，但是tau蛋白與NgR的共表達(dá)在神經(jīng)炎斑中卻沒有觀察到[27]。由此推測，NgR在AD發(fā)生中可能參與了神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成過程。

4 小結(jié)

關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制，至今仍然沒有完全定論，越來越多的研究顯示膠質(zhì)細(xì)胞參與了AD的發(fā)病過程，對檢測診斷及提供治療依據(jù)上有重要作用。本文通過綜述膠質(zhì)細(xì)胞與AD的關(guān)系，可以總結(jié)出膠質(zhì)細(xì)胞的激活是誘發(fā)CNS一系列反應(yīng)的前提，MG和AS或單獨(dú)作用，或協(xié)同作用。雖然關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與AD的關(guān)系還沒有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論，但提示我們在AD的發(fā)病機(jī)制和治療手段的研究過程中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞具有深刻的研究價(jià)值。

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