淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中的作用及機(jī)制研究

王愛(ài)霞，王瑞婷

(承德醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河北承德 067000)

淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中的作用及機(jī)制研究

王愛(ài)霞，王瑞婷△

(承德醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河北承德 067000)

淀粉樣蛋白;阿爾茨海默病;氧化應(yīng)激;細(xì)胞凋亡

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)亦稱老年性癡呆癥，是引起癡呆的重要疾病來(lái)源，是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。自1906年Alzheimer首次命名并報(bào)道該疾病以來(lái)，人們一直在尋找其發(fā)病機(jī)制及預(yù)防和治療措施。雖然AD的病因復(fù)雜，但其具有三個(gè)特征性的病理改變,即形成以淀粉樣蛋白(Aβ)沉積為核心的老年斑(SP)[1]，Tau蛋白過(guò)度磷酸化異常聚集形成的神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)，神經(jīng)元脫失。盡管發(fā)病機(jī)制目前還不十分明確，但Aβ作為AD發(fā)病的始動(dòng)因子已基本得到認(rèn)可。Aβ的過(guò)剩來(lái)源于兩個(gè)途徑:一是異常折疊的Aβ沉積，二是清除Aβ功能缺陷。本文就Aβ的形成及其致病機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

1 Aβ的產(chǎn)生及其在AD發(fā)生中的作用

1984年,Glenner等[2]首次純化Aβ。Aβ是由39-43個(gè)氨基酸組成的多肽，分子量約4.0-4.2KDa,是淀粉樣前體蛋白(APP)通過(guò)一系列酶反應(yīng)降解的一種可溶性產(chǎn)物。APP是一種跨膜糖蛋白，存在于多種細(xì)胞，由21號(hào)染色體中的一個(gè)基因編碼，N端位于細(xì)胞外，C端位于細(xì)胞內(nèi)。APP經(jīng)兩個(gè)途徑降解,一是α分泌酶水解APP中687-688間即Aβ序列的16位賴氨酸和17位亮氨酸肽鍵，形成可溶性外功能區(qū)片段(sAPPα)釋放到細(xì)胞外，同時(shí)將肽鏈碳端的83個(gè)氨基酸C83留在細(xì)胞膜上，γ分泌酶在712殘基附近將其水解為p3和ACID，這一過(guò)程不能形成完整的Aβ片段;另一個(gè)途徑是β分泌酶水解APP的671位蛋氨酸和672位天門冬氨酸之間的肽鍵(即Aβ序列的N端的第1位)，形成sAPPβ和β碳末端片段(CTFβ)，γ分泌酶在712-713之間作用，或在714之后作用(即Aβ的39-44之間的某個(gè)位點(diǎn))，形成Aβ40或Aβ42和AICD。Aβ中90%為Aβ40，Aβ42的量少，但更容易聚集產(chǎn)生毒性。正常情況下，Aβ以溶解的狀態(tài)存在，沒(méi)有毒性，但當(dāng)其形成β片層結(jié)構(gòu)時(shí)容易聚集[3],形成寡聚體，積聚形成原纖維，沉積形成斑塊，寡聚體已具有神經(jīng)毒性[4]。Aβ被腦啡肽酶、胰島素降解酶、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶降解。另有研究認(rèn)為，APP降解產(chǎn)生的Aβ1-8、Aβ9-16、Aβ16、Aβ56(56kDa)也與AD 有關(guān)[5]。

Alzheimer報(bào)道該病后近80年的時(shí)間，對(duì)Aβ的研究有兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為細(xì)胞外Aβ沉積是AD的始動(dòng)因子，另一種認(rèn)為是繼發(fā)性的。1990年后，眾多研究表明,淀粉樣蛋白沉積是AD發(fā)病的始動(dòng)因子。(1)Wong等[1]發(fā)現(xiàn)，AD病人腦組織中的SP、NFT及中樞血管淀粉樣病變(CVA)同樣存在于成人唐氏綜合征病人(aDs),唐氏綜合征病人擁有一個(gè)額外的21染色體復(fù)制品。APP基因定位于21號(hào)染色體[6]，從AD、aDs這兩種病人提取的淀粉樣肽高度同源(N端28個(gè)氨基酸相同)，且超過(guò)40歲的aDs病人會(huì)發(fā)展為AD。CVA及SP中提取的淀粉樣肽相同，且SP的嚴(yán)重程度與癡呆相關(guān)。(2)APP基因突變能導(dǎo)致家族性阿爾茨海默病(FAD)發(fā)生[7]，變異的APP可增加Aβ的生成和聚合，轉(zhuǎn)人類FAD基因的小鼠可出現(xiàn)類似人類AD的癥狀[8]。在FAD中可見(jiàn)到與APP代謝相關(guān)的γ分泌酶催化亞基上早老素-1(PS-1)、早老素-2(PS-2)基因突變，突變后Aβ42生成增多，AD的發(fā)病幾率增大[9]。(3)人群中載脂蛋白E(apoE)有三種基因型:apoE2、apoE3、apoE4，攜帶apoE4基因的人發(fā)生FAD的危險(xiǎn)性增大[10]，因其能夠易化Aβ的聚合和沉積。(4)Aβ代謝過(guò)程中相關(guān)蛋白質(zhì)的基因突變會(huì)導(dǎo)致遲發(fā)性AD，如在遲發(fā)性FAD家族中發(fā)現(xiàn)第10號(hào)染色體上的降解Aβ的胰島素降解酶的突變[11]。(5)Taguchi等[12]研究發(fā)現(xiàn),外周給予AD病人血清中的IgM抗體,可以從Aβ的16-17、28-29位點(diǎn)水解Aβ40，治療AD病人。(6)Pike等[13]研究發(fā)現(xiàn)，臨床AD病人11C-PIBPET檢查Aβ沉積與認(rèn)知障礙有關(guān)，臨床無(wú)癥狀的Aβ沉積病人的事件記憶能力減退，對(duì)有Aβ沉積的無(wú)癥狀個(gè)體進(jìn)行干預(yù)是必要的。隨著成像技術(shù)的發(fā)展，對(duì)AD病人腦成像、臨床癥狀等相關(guān)性分析，認(rèn)為Aβ沉積是AD的早期事件[14]。

2 Aβ引起AD的機(jī)制

目前，對(duì)Aβ引起AD的機(jī)制研究主要集中在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元凋亡等方面。

2.1 Aβ與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激指氧化系統(tǒng)的作用超越了抗氧化防御機(jī)制制約，機(jī)體產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(ROS)，如果不能及時(shí)的清除和中和，則可與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生反應(yīng)，損傷細(xì)胞功能。有研究顯示，Aβ本身可產(chǎn)生活性氧，也可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生[15],加重氧化應(yīng)激。在轉(zhuǎn)人類突變型APP/PS-1基因小鼠腦組織內(nèi)，氧化應(yīng)激明顯升高[16]?；钚匝醯漠a(chǎn)生不僅損傷細(xì)胞功能，也可能影響到Aβ的清除。Nishida等[17]的VE轉(zhuǎn)移蛋白基因敲除及AD轉(zhuǎn)基因小鼠(Ttpa-/-APPsw)研究顯示，VE的缺失使得脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而減少了中樞注射Aβ40 的清除。另外，氧化應(yīng)激與Aβ存在正反饋關(guān)系，氧化應(yīng)激可以上調(diào)PS1及γ分泌酶活性，進(jìn)而增加Aβ生成[18]?？傊珹β寡聚體、纖維細(xì)絲、沉積可以誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，ROS損傷生物膜，影響細(xì)胞功能，減少對(duì)Aβ的清除，增加Aβ產(chǎn)生，Aβ增多進(jìn)一步增加ROS產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。

氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS如何影響細(xì)胞功能，引起神經(jīng)元損傷，腦能量代謝障礙與AD的發(fā)病有密切關(guān)系，線粒體作為能量代謝的主要場(chǎng)所，對(duì)維持神經(jīng)元的功能有著重要意義。線粒體DNA(mtDNA)編碼細(xì)胞色素氧化酶(COX)，且mtDNA位置靠近易產(chǎn)生氧自由基的線粒體內(nèi)膜附近，極易受到自由基的攻擊發(fā)生突變，Aβ本身產(chǎn)生或其它途徑產(chǎn)生的活性氧使神經(jīng)細(xì)胞胞漿中自由基濃度升高，從而使脂質(zhì)過(guò)氧化,形成的過(guò)氧化產(chǎn)物損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜結(jié)構(gòu)氧化損傷后，將使大量的鈣進(jìn)入胞質(zhì)，細(xì)胞發(fā)生鈣超載[19]，線粒體腫脹，造成功能障礙，影響COX活性。由于COX是電子傳遞鏈的關(guān)鍵酶，其活性下降導(dǎo)致ATP水平下降，進(jìn)一步使鈣內(nèi)流增加，損傷線粒體。線粒體功能下降還會(huì)使更多的APP被加工為有毒性的Aβ。另外，線粒體損傷，COX活性下降，可以導(dǎo)致細(xì)胞色素C(cyt-c)的釋放，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)的活化，啟動(dòng)神經(jīng)元凋亡。許多抗氧化植物藥提取物通過(guò)抗氧化作用而減輕Aβ引起的損傷。

2.2 Aβ與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng) 小膠質(zhì)細(xì)胞是定居在腦內(nèi)的先天的免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)，內(nèi)源性免疫缺陷會(huì)降低腦內(nèi)Aβ的清除。異硫氰酸熒光素標(biāo)記Aβ的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，90%的正常人能有效的清除Aβ，AD 病人中只有15%能有效清除。正常人單核細(xì)胞能有效清除Aβ，而多數(shù)AD病人的巨噬細(xì)胞不能將Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，單核細(xì)胞不能有效的清除Aβ;經(jīng)Aβ刺激后，正常人的單核細(xì)胞呈現(xiàn)出上調(diào)MGAT3 (β-1,4-mannosyl–glycoprotein-4-β-N-acetyl glucos aminyl transferase)和TLR(Toll-like receptor)基因的轉(zhuǎn)錄，這兩種基因?qū)ν淌杉?xì)胞功能具有重要作用[20]，AD病人的單核細(xì)胞下調(diào)該基因。二去甲氧基姜黃素可以增強(qiáng)AD病人細(xì)胞的吞噬和清除Aβ的功能，增強(qiáng)MGAT3、TLR的轉(zhuǎn)錄。針對(duì)Aβ的疫苗免疫治療，可減輕AD病人和動(dòng)物模型的病理改變、行為改變及記憶力降低。

AD患者腦內(nèi)促炎癥因子升高，是由聚集在神經(jīng)斑塊內(nèi)和鄰近神經(jīng)斑塊激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ及神經(jīng)損傷產(chǎn)生應(yīng)答，并且成為神經(jīng)毒性細(xì)胞因子和活性氧的慢性來(lái)源。(1)小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)作用于和細(xì)胞表面受體結(jié)合的Aβ原纖維絲而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎癥因子基因表達(dá)和促炎癥因子TNF-α、IL-1β、PGE2、IFN-γ、活性氧，氮類產(chǎn)物形成如H2O2、O2-、ONOO-/ONOOH、NO，這些小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥產(chǎn)物可以導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[21]。(2)大量證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元損傷的反應(yīng)是長(zhǎng)久的，這種神經(jīng)損傷引起的小膠質(zhì)細(xì)胞激活稱為活性膠質(zhì)細(xì)胞。選擇性iNOS抑制劑可保護(hù)神經(jīng)元免于小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌的產(chǎn)物的傷害。因此，Aβ通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性，而神經(jīng)損傷又可以作為刺激因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)損傷，形成惡性循環(huán)[22]。流行病學(xué)研究支持炎癥在AD中的作用，非甾體抗炎藥(NSAID)能降低AD發(fā)病率和嚴(yán)重程度[23]。NSAID是過(guò)氧化物酶增殖體激活受體(PPARγ)的配體，激動(dòng)后抑制Aβ引起的小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌促炎癥因子引起的神經(jīng)毒性、神經(jīng)元死亡及星狀膠質(zhì)細(xì)胞激活，抑制單核細(xì)胞分化為活性的巨噬細(xì)胞，抑制Aβ引起的IL-6、TNF-α，抑制COX2,總之，抑制Aβ引起的小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞是AD病人腦內(nèi)吞噬作用及炎癥的標(biāo)志物，AD病人和轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)呈現(xiàn)出小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)[24]。AD病人尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶表達(dá)上調(diào)，是膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)Aβ毒性的一個(gè)重要成分，也是小膠質(zhì)細(xì)胞外、細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧的重要酶。小膠質(zhì)細(xì)胞NADPH氧化酶活性的激活引起的神經(jīng)毒性通過(guò)以下兩個(gè)途徑[25]:細(xì)胞外活性氧直接對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，細(xì)胞內(nèi)ROS則作為一個(gè)信號(hào)增強(qiáng)幾個(gè)促炎癥細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性因子的產(chǎn)生，如TNF-α、PGE2、IL-1β。

2.3 Aβ與神經(jīng)元凋亡 細(xì)胞凋亡的途徑，根據(jù)其啟動(dòng)與凋亡傳導(dǎo)通路大致分為兩類:死亡信號(hào)-受體途徑(外源性)和線粒體途徑(內(nèi)源性)。Aβ主要通過(guò)后者引起神經(jīng)元凋亡。從轉(zhuǎn)突變APP基因小鼠皮層中純化的線粒體基質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體[26]，Aβ在線粒體內(nèi)的沉積在動(dòng)物8-12月齡期間最快，最早發(fā)現(xiàn)沉積是在4個(gè)月，早于腦組織內(nèi)Aβ在細(xì)胞外的沉積;對(duì)Tg mAPP小鼠Aβ42染色發(fā)現(xiàn)，40%的皮層、20%的海馬神經(jīng)元線粒體著色[27]。AD病人尸檢免疫熒光雙染也支持線粒體Aβ沉積與AD的關(guān)系[28]。線粒體包含三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化等所需的重要酶，Aβ引起線粒體呼吸鏈的復(fù)合體Ⅲ(泛醌-細(xì)胞色素C-還原酶)、Ⅳ(細(xì)胞色素C氧化酶)活性降低[29]。線粒體內(nèi)Aβ可以引起線粒體外膜通透性升高(MOMP)，Cyt-c釋放，此釋放為第一相釋放。Cyt c的釋放，可刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜靠近線粒體膜)上IP3受體，促進(jìn)鈣無(wú)限制的釋放，胞內(nèi)鈣的增多可刺激Cyt c的釋放，引起凋亡[30]，此種凋亡不依賴caspase。COX作為電子傳遞鏈的關(guān)鍵酶，其活性的降低導(dǎo)致ATP產(chǎn)生下降，并且過(guò)多的電子直接使氧分子O2產(chǎn)生超氧陰離子O2-和其它 ROS。內(nèi)膜上的心肌磷脂作為線粒體膜的唯一磷脂，也是ROS的靶點(diǎn)，ROS的升高引起心肌磷脂過(guò)氧化，氧化的心肌磷脂與Cyt-c結(jié)合力下降[31]，引起Cyt-c完全釋放，此為第二相釋放。在ATP、dATP存在下介導(dǎo)凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)激活, 產(chǎn)生凋亡復(fù)合體, 刺激caspase-9激活，最終使caspase-3和其它c(diǎn)aspase催化成熟，細(xì)胞凋亡。因此，線粒體引起的細(xì)胞凋亡有兩種途徑，依賴和不依賴caspase途徑。一旦線粒體膜出現(xiàn)不可逆的通透性升高，細(xì)胞死亡不依賴于caspase活性。不依賴于caspase的細(xì)胞死亡，可能是因?yàn)榫€粒體重要功能的喪失和/或其它誘發(fā)凋亡的分子從線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)移定位胞質(zhì)，黃素蛋白凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)、核酸內(nèi)切酶G一旦進(jìn)入胞質(zhì), 這兩種蛋白能夠轉(zhuǎn)移定位到核內(nèi)促進(jìn)DNA 斷裂，以caspase非依賴性引起細(xì)胞凋亡。

Aβ引起AD的機(jī)制很復(fù)雜，除以上探討的機(jī)制外，膽堿能神經(jīng)及其它神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、Tau蛋白學(xué)說(shuō)、免疫反應(yīng)等也與AD有關(guān)，但這些機(jī)制可能都與Aβ有關(guān)，或?yàn)槠鹨?，或?yàn)榻Y(jié)果。各種機(jī)制間存在復(fù)雜的聯(lián)系，貫穿其中的是ROS及線粒體。Aβ寡聚體、原纖維絲、線粒體基質(zhì)沉積、細(xì)胞外沉積通過(guò)多種途徑引起ROS產(chǎn)生，對(duì)膜產(chǎn)生損傷，ROS可以減少Aβ的清除，增加Aβ生成，形成惡性循環(huán)。ROS可以與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生反應(yīng)引起膜尤其是線粒體膜損傷，引起線粒體功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞依賴和不依賴于caspase的凋亡，同時(shí)，線粒體功能紊亂引起ROS產(chǎn)生，造成惡性循環(huán)。Aβ刺激激活小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎癥因子，引起細(xì)胞損傷，另外神經(jīng)損傷再次激活小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞也可產(chǎn)生ROS引起損傷，形成惡性循環(huán)?？傊?，Aβ引起AD機(jī)制還不十分明確，但作為AD始動(dòng)因子學(xué)說(shuō)已得到廣泛認(rèn)可，針對(duì)Aβ產(chǎn)生、清除、引起AD機(jī)制的研究尋找了許多靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了很多藥物，但由于AD作為一個(gè)自然衰老性疾病必然是一個(gè)多因素發(fā)病機(jī)制，任何單一的治療可能都不會(huì)達(dá)到滿意的效果，還需要大量的進(jìn)一步研究其機(jī)制，尋找新的突破口。

[1]Wong CW,Quaranta V,Glenner GG.Neuritic plaques and cerebrovascular amyloid in Alzheimer disease are antigenically related[J].Proc Natl Acad Sci USA,1985,82(24):8729-8732.

[2]Glenner GG,Wong CW.Alzheimer’s disease:initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein[J]. Biochem Biophys Res Commun,1984,120(3):885-890.

[3]Tew DJ,Bottomley SP,Smith DP,et al.Stabilization of neurotoxic soluble beta-sheet-rich conformations of the Alzheimer’s disease amyloid-beta peptide[J].Biophys J,2008,94(7): 2752 -2766.

[4]Deshpande A,Mina E,Glabe C,et al.Different conformations of amyloid beta induce neurotoxicity by distinct mechniasms in human cortical neurons[J].Neuroscience,2006,26(22):6011-6018.

[5]Chiang PK,Lam MA,Luo Y.The many faces of amyloid beta in Alzheimer’s disease[J].Curr Mol Med, 2008,8(6):580-584.

[6]Mann DM.Cerebral amyloidosis, aging and Alzheimer’s disease; a contribution from studies on Down’s syndrome[J].Neurobiol Aging,1989,10(5):397-399.

[7]Goate A.Segregation of a missense mutation in the amyloid beta-protein precursor gene with familial Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis,2006,9(3 Suppl):341-347.

[8]Games D, Adams D, Alessandrini R, et al. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F betaamyloid precursor protein[J].Nature,1995,373(6514):523-527.

[9]Small DH,Klaver DW, Foa L.Presenilins and the gammasecretase: still a complex problem[J]. Mol Brain,2010,3(1):7.

[10]Corder EH,Saunders AM,Strittmatter WJ,et al.Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families[J].Science,1993,261(5123):921-923.

[11]Yao J, Petanceska SS, Montine TJ, et al. Aging, gender and APOE isotype modulate metabolism of Alzheimer’s Abeta peptides and F-isoprostanes in the absence of detectable amyloid deposits[J].J Neurochem,2004,90(4):1011-018.

[12]Taguchi H, Planque S, Nishiyama Y, et al.Autoantibody catalyzed hydrolysis of amyloid beta peptide[J].J Biol Chem,2008,283(8):4714-4722.

[13]Pike KE,Savage G,Villemagne VL,et al.Beta-amyloid imaging and memory in non-demented individuals: evidence for preclinical Alzheimer’s disease[J].Brain,2007,130(11):2837-2844.

[14]Rabinovici GD,Jaqust WJ.Amyloid imaging in aging and dementia:testing the amyloid hypothesis in vivo[J].Behav Neurol,2009,21(1):117-128.

[15]Ge YS, Teng WY , Zhang CD. Protective effect of cyclophilin A against Alzheimer′s amyloid beta-peptide (25-35)-induced oxidative stress in PC12 cells[J].Chin Med J(Engl),2009,122(6):716-724.

[16]Abdul HM,Sultana R,St Clair DK,et al.Oxidative damage in brain from human mutant APP/PS-1 double knock-in mice as a function of age[J].Free Radic Biol Med,2008,45(10):1420-425.

[17]Nishida Y, Ito S, Ohtsuki S, et al. Depletion of vitamin E increases Abeta accumulation by decreasing its clearances from brain and blood in a mouse model of Alzheimer disease[J]. J Biol Chem,2009,284(48):33400-33408.

[18]Tamagno E, Guglielmotto M, Aragno M, et al. Oxidative stress activates a positive feedback between the γ-and β-secretase cleavages of the β-amyloid precursor protein[J].J Neurochem,2008,104(3):683-695.

[19]Alberdi E,Sánchez-Gómez MV,Cavaliere F,et al.Amyloid beta oligomers induce Ca2+dysregulation and neuronal death through activation of ionotropic glutamate receptors[J].Cell Calcium,2010,47(3):264-272.

[20]Fiala M,Liu PT,Espinosa-Jeffrey A,et al.Innate immunity and transcription of MGAT-III and Toll-like receptors in Alzheimer’s disease patients are improved by bisdemethoxycurcumin[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(31):12849-2854.

[21]Block ML,Zecca L,Hong JS.Microglia-mediated neurotoxicity:uncovering the molecular mechanisms[J].Nat Rev Neurosci,2007,8(1):57-59.

[22]García-Matas S,de Vera N,Aznar AO,et al.In vitro and in vivo activation of astrocytes by amyloid-beta is potentiated by prooxidant agents[J].J Alzheimers Dis,2010,20(1):229-245.

[23]Choi JK, Jenkins BG,Carreras I, et al.Anti-inflammatory treatment in AD mice protects against neuronal pathology[J].Exp Neurol,2010,223(2):377-384.

[24]Simard AR,Soulet D,Gowing G,et al.Bone marrow-derived microglia play a critical role in restricting senile plaque formation in Alzheimer’s disease[J].Neuron,2006,49(4):489-502.

[25]Qin B,Cartier L,Dubois-Dauphin M,et al.A key role for the microglial NADPH oxidase in APP-dependent killing of neurons[J].Aging,2006,27(11):1577-587.

[26]Nishitsuji K,Tomiyama T,Ishibashi K,et al.The E693Δ mutation in amyloid precursor protein increases intracellular accumulation of amyloid β oligomers and causes endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in cultured cells[J].Am J Pathol,2009,174(3):957-969.

[27]Manczak M, Anekonda TS, Henson E, et al.Mitochondria are a direct site of A beta accumulation in Alzheimer’s disease neurons:implications for free radical generation and oxidative damage in disease progression[J].Hum Mol Genet,2006,15(9):1437-449.

[28]Caspersen C,Wang N,Yao J,et al.Mitochondrial Abeta: a potential focal point for neuronal metabolic dysfunction in Alzheimer’s disease[J].FASEB J,2005,19(14):2040-2041.

[29]Boehning D,Patterson RL,Sedaghat L,et al.Cytochrome c binds to inositol(1,4,5) trisphosphate receptors, amplifying calciumdependent apoptosis[J].Nat Cell Biol,2003,5(12):1051-061.

[30]Kagan VE, Borisenko GG, Tyurina YY, et al. Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine[J].Free Radic Biol Med, 2004,37(12): 1963-1985.

[31]Otera H, Ohsakaya S, Nagaura Z, et al. Export of mitochondrial AIF in response to proapoptotic stimuli depends on processing at the intermembrane space[J].EMBO J,2005,24(7):1375-386.

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1004-6879(2012)03-0306-04

2012-03-14)

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