對免疫性血小板減少癥發(fā)病機制及治療的研究進展

胡成琳 綜述，陳 林 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科 400010)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病。發(fā)病率約為(5～10)/10萬人口，65歲以上老年人發(fā)病率有升高趨勢。男女發(fā)病率相近，育齡期女性發(fā)病率高于同年齡段男性。臨床表現(xiàn)主要以廣泛的皮膚黏膜出血為主，也可出現(xiàn)危及生命的內(nèi)臟出血，出血風(fēng)險隨年齡增加而增加。ITP的臨床出血癥狀與血小板數(shù)量減少的程度不一致，部分患者僅有血小板減少，沒有出血癥狀。2007年ITP國際工作組將“特發(fā)性血小板減少性紫癲”(idiopathic thrombocytopenie purpura)正式更名為“ITP”，國內(nèi)最近發(fā)表的ITP中國專家共識也將該病正式更名為“原發(fā)免疫性血小板減少癥”[1]。

近年來，對ITP的研究取得了一系列重要進展，本文根據(jù)目前的指導(dǎo)方針、文獻綜述、臨床試驗和專家共識，就ITP的病因與發(fā)病機制做一綜述。

1 病因與發(fā)病機制

ITP于1735年由德國漢諾威的Werlhof定義為出血和紫癜的一個臨床綜合征，之后血小板在止血中的作用、脾臟在ITP中的作用相繼提出，但ITP的發(fā)病機制一直難以弄清。在這段時間Werlhof的疾病被命名為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”。20世紀(jì)后期，ITP的自身免疫性因素得到認(rèn)同，出現(xiàn)了“免疫性血小板減少癥”的描述。目前，ITP發(fā)病機制可以概括為體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞；體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足[1]。

1.1免疫因素 1951年，Evans提出ITP存在自身免疫機制，同年Harrington提出ITP患者的血清中存在抗血小板因子。2007年，Emmerich等[2]發(fā)現(xiàn)ITP患者B淋巴細(xì)胞刺激因子(B-cell activating factor，BAFF)水平高于正常對照組，提出BAFF可能是導(dǎo)致ITP的重要因素之一。同時，ITP患者體內(nèi)出現(xiàn)大量IgG型自身抗體，自身抗體與血小板表面糖蛋白相結(jié)合(包括GPⅡb-Ⅲa，GPⅠb-Ⅸ，GPⅠa-Ⅱa等)，形成抗原抗體復(fù)合物，被巨噬細(xì)胞攝取后在脾臟中破壞。但實驗證明不是所有患者均能檢測到血小板相關(guān)抗體，并非所有ITP患者的血漿或血清都能引起正常人血小板減少。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)在ITP患者體內(nèi)同樣存在細(xì)胞免疫異常。Chang等[3]對ITP患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平按疾病活動期、治療未緩解期及治療緩解期3個階段進行檢測，結(jié)果提示活動期和治療未緩解期細(xì)胞水平明顯低于治療緩解期及正常人水平。Treg具體作用機制尚不十分明確，可能有以下幾點。

1.1.1Th1過度激化，Th3活性降低，Th17協(xié)同Th1細(xì)胞的作用 大量研究證實輔助性T細(xì)胞(Th)與ITP的發(fā)生有重大關(guān)系。多數(shù)研究認(rèn)為，ITP患者呈Th1優(yōu)勢反應(yīng)模式，而Th1優(yōu)勢反應(yīng)除可促進抗體產(chǎn)生外，還能直接促進淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。1996年Semple首次發(fā)現(xiàn)在小兒ITP患者體內(nèi)出現(xiàn)Thl細(xì)胞異?；罨?，相繼有大量研究證實慢性ITP患者存在Th1/Th2比例升高的情況，從而引起的ITP的病理改變。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ，Th3細(xì)胞通過分泌TGF-β1發(fā)揮作用。Th17細(xì)胞是一類新的CD4+T細(xì)胞亞群，通過分泌IL-17發(fā)揮作用。研究證實Th17細(xì)胞與多種自身免疫性疾病有關(guān)。在ITP患者體內(nèi)Th17細(xì)胞比例升高，并且與Thl細(xì)胞水平呈正相關(guān)。Wang等[4]研究證實，ITP患者TGF-β1的表達減少、IFN-γ濃度增加，TGF-β1水平與血小板計數(shù)呈正相關(guān)，在慢性ITP患者IL-17和IFN-γ水平呈正相關(guān)，從而指出，IL-17和IFN-γ表達增加可能導(dǎo)致小兒慢性ITP患者細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重失調(diào)，疾病的活動與TGF-β1生產(chǎn)的減少有關(guān)。Shan等[5]發(fā)現(xiàn)IL-18，作為T細(xì)胞炎癥介質(zhì)的強烈的誘導(dǎo)劑，能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，促進Th1細(xì)胞因子極化。

1.1.2CD8+T細(xì)胞水平升高 CD8+T細(xì)胞主要是通過T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，通過凋亡機制及其胞質(zhì)顆粒依賴機制導(dǎo)致血小板破壞增加。CD8+T細(xì)胞水平升高，通過CX3C趨化因子受體-1(CX3CR1)及極遲反應(yīng)抗原-4(VLA-4)在骨髓中富集，經(jīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用參與對血小板的破壞[6]。另外，CD8+T細(xì)胞還可抑制衰老的巨核細(xì)胞在骨髓中的凋亡，導(dǎo)致血小板的無效生成[7]。

1.1.3自身反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞增多 CD4+CD25+Treg可通過其膜表面表達的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)與靶細(xì)胞結(jié)合，使靶細(xì)胞對IL-2的反應(yīng)性減低，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖。Zhang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在ITP血漿中應(yīng)用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4-免疫球蛋白(CTLA-4-Ig)能抑制糖蛋白反應(yīng)性T細(xì)胞增殖和自身抗體產(chǎn)生?；罨淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞及B細(xì)胞增多，引起抗血小板抗體及細(xì)胞毒性T細(xì)胞生成，二者均導(dǎo)致血小板破壞增加。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能抑制CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，而且也能抑制B淋巴細(xì)胞活化和抗體生成，從而抑制由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)生。這種免疫抑制性不具有MHC限制性，并通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。對由抗血小板自身抗體或T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的巨核細(xì)胞造血抑制新的發(fā)病機制的認(rèn)識，奠定了對“血小板生成素受體激動劑(TRAs)”治療ITP的理論基礎(chǔ)。

1.1.4與抗原提呈細(xì)胞作用減弱 在ITP患者體內(nèi)，CD4+CD25+Treg水平和功能下降，分泌的IL-10水平隨之降低。IL-10可下調(diào)MHC-Ⅱ類分子在樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞上表達，阻斷CD28/B7途徑，抑制T細(xì)胞增殖與活化，發(fā)揮免疫抑制作用。IL-10水平下降，巨噬細(xì)胞吞噬作用增強，血小板被吞噬增多，數(shù)量減少導(dǎo)致ITP發(fā)病。

1.2感染 Gasbarrini最先報道幽門螺桿菌感染(helicoloacter pylori，Hp)與ITP的發(fā)生存在一定關(guān)系。Russo等[9]對意大利16個中心的ITP患者進行大樣本研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ITP患者成功根治Hp后血小板數(shù)能增加。另外，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin associated gene A，CagA)可通過誘導(dǎo)抗血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致血小板的破壞。李慧等[10]報道也顯示根除Hp，尤其是CagA蛋白有助于ITP患者血小板數(shù)量的上升。此外，成人ITP還與HCV、HIV及其他病毒感染相關(guān)，但發(fā)病機制尚不明確。

1.3氧化應(yīng)激 Zhang等[11]報道ITP免疫紊亂是由氧化應(yīng)激觸發(fā)而實現(xiàn)的，一種上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激感應(yīng)器——血管非炎性蛋白-1(VNN1)基因的超表達只在慢性ITP中出現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑(細(xì)菌脂多糖、亞砷酸鹽)刺激血液中的單核細(xì)胞表達VNN1顯著上調(diào)及抗過氧化物酶體增殖物激活受體PPARgamma(PPARγ)下調(diào)。VNN1是慢性ITP中發(fā)現(xiàn)的惟一一個異?；颍瑥亩型麖姆肿訉用鎸⒁贿^性ITP與持續(xù)性ITP區(qū)分開來。同時發(fā)現(xiàn)，氧化型谷胱甘肽比例在ITP患兒體內(nèi)與健康對照組相比明顯降低。

1.4藥物 藥物引起的血小板減少癥實則是藥物相關(guān)性血小板抗體產(chǎn)生，但難以檢測。奎寧是藥物相關(guān)性血小板減少癥最常見的原因。

1.5其他 有報道指出ITP患者存在記憶力和注意力問題，但認(rèn)知障礙與植物神經(jīng)功能紊亂無關(guān)，與ITP的嚴(yán)重程度無關(guān)。Du等[12]研究報道，TIM-3基因的多態(tài)性可能參與了ITP的發(fā)生。另有體外試驗發(fā)現(xiàn)瘦素能夠使脾臟單核細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，慢性ITP患者處于高血漿瘦素及低可溶性瘦素受體狀態(tài)，據(jù)此推測瘦素可能參與ITP發(fā)生。

2 診 斷

ITP為臨床排除性診斷，不存在診斷上的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

從定義上，國內(nèi)外專家共識，將血小板持續(xù)減少3個月作為區(qū)分“新診斷”和“持續(xù)性ITP”的標(biāo)志，而超過12個月則診斷為“慢性ITP”。對于“重癥ITP”，國內(nèi)專家提出了PLT<10×109/L的概念，對臨床工作有更確切的指導(dǎo)意義。關(guān)于“難治性ITP”，國內(nèi)專家認(rèn)為需滿足3個條件：(1)脾切除后無效或者復(fù)發(fā)；(2)仍需要治療以降低出血的危險；(3)除外其他原因引起的血小板減少癥，確診為ITP[1]。

在診斷手段上，仍舊存在爭議。骨髓涂片及骨髓切片中巨核細(xì)胞的數(shù)量能夠預(yù)測ITP患者的治療效果，但其受到取材、涂片及操作者主觀因素影響，結(jié)果常有一定偏差。且骨髓巨核細(xì)胞的表現(xiàn)并非ITP特異性必然性的表現(xiàn)，部分專家對骨髓涂片在ITP診斷上的意義持保留意見。文獻[1,13]指出年齡大于60歲，或者要行脾切除術(shù)，以及對一線治療無效的患者需要行骨髓檢查。其次是血小板抗體檢查，血小板抗體可以區(qū)分免疫性與非免疫性血小板減少，但由于其檢測方法本身存在靈敏性和特異性的不足，限制了其運用的實際價值。另外，Thomas等[14]報道，網(wǎng)織血小板(reticulated platelets,RPs)與ITP治療反應(yīng)有關(guān)，對ITP患者治療過程中RPs動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)上升前先出現(xiàn)RPs升高達峰值。RPs計數(shù)可作為ITP療效判定的監(jiān)控指標(biāo)。

3 治 療

ITP的治療目的是控制出血、提高生活質(zhì)量，并不一味追求血小板數(shù)目的正常。國內(nèi)指南對于成人ITP患者PLT≥30×109/L，無出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血危險的工作或活動，發(fā)生出血的危險性比較小的患者，可予觀察和隨訪[1]。歐洲專家將該指標(biāo)設(shè)定在50×109/L[13]。在藥物的選擇上，國內(nèi)外專家共識存在差異，國內(nèi)未提及anti-D、氨苯砜，將環(huán)磷酰胺及霉酚酸酯列為非常規(guī)治療，歐洲專家將anti-D列為一線藥物，另外3個藥物列為二線藥物。

3.1一線治療 糖皮質(zhì)激素治療ITP的有效性得到國內(nèi)外專家的一致認(rèn)可。研究顯示，與口服潑尼松相比，大劑量糖皮質(zhì)激素治療ITP可以更快的提升血小板，并使血小板值提升更高，且對慢性復(fù)發(fā)ITP有效。眾多的對照試驗顯示高劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)治療ITP其反應(yīng)率與糖皮質(zhì)激素相似，且反應(yīng)更快。而抗D治療適用于Rh(D)陽性，非脾切除的患者?？笵可以從較少的血清中獲取，在較短的時間內(nèi)注入，有一個潛在的較長的持續(xù)反應(yīng)期，有可能會減少脾切除的發(fā)生，可能是IVIg的一種有效的替代藥。

3.2二線治療 脾切除的主要優(yōu)點是術(shù)后不需要頻繁監(jiān)測，并在大多數(shù)情況不需要后續(xù)治療。脾切除術(shù)對80%ITP有效，其中66%可以獲得5年以上的持久應(yīng)答而無需其他治療，即便沒有完全反應(yīng)，許多患者仍然可以期待部分或瞬時反應(yīng)。但仍有10%～15%患者無反應(yīng)，并且30%～50%患者會復(fù)發(fā)，成為難治性ITP[15]。此外，還存在近期手術(shù)相關(guān)死亡及遠期莢膜致病菌感染的風(fēng)險。腹腔鏡脾切除并發(fā)癥率及手術(shù)相關(guān)死亡率均低于開腹術(shù)。2011年，Sarpatwari等[16]和劉達全等[17]通過腹腔鏡路徑行射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療1例難治性ITP，為國際上首例脾臟RFA治療難治性ITP，術(shù)后隨訪8個月患者呈完全反應(yīng)，且無并發(fā)癥發(fā)生。盡管有專業(yè)中心采用銦111標(biāo)記自體血小板的方法[17]，但脾切除的效果，目前仍是無法預(yù)先做出確切判斷的。

長春堿類作為單藥治療，只能使一小部分慢性ITP患者的血小板數(shù)增加，且療效不持久。然而，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時，它可能是一個有用的緊急治療方法[18]。

Crow和Song[19]報道用CD44單抗治療8例ITP小鼠,其中4例ITP得以改善。這些數(shù)據(jù)表明，CD44的抗體可以治療小鼠ITP，一個非常低劑量的重組CD44單抗很可能能夠用于改善人類ITP。

利妥昔單抗治療ITP，約60%患者有效，約40%達到完全反應(yīng)，15%～20%患者治療效應(yīng)可以維持5年或更長的時間[20]。在一項前瞻性、開放性、單臂試驗第2階段長達2年的觀察中，33%患者血小板數(shù)大于或等于50×109/L，40%患者在沒有額外治療的情況下，血小板數(shù)大于或等于30×109/L[21]。有研究提出使用低劑量(每周100 mg，×4周)也是有效的，但需要更長的時間來響應(yīng)。目前，ITP患者利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量是未知的，由于潛在的毒性和昂貴的費用，未來的研究以確定最佳劑量為方向。也有報道利妥昔單抗聯(lián)合大劑量地塞米松作為ITP的初始治療。

2008年FDA批準(zhǔn)的2個治療ITP的血小板受體激動劑(TRAs)：Romiplostim和Eltrombopag。Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗表明，這2種藥物都能高度有效地增加了健康志愿者和ITP患者的血小板數(shù)，對脾切除和未行脾切除的慢性ITP患者都具有很好的耐受性和有效性，減少了患者的出血。

Khellaf等[22]在一項非正式的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，Romiplostim能使65%的慢性難治性ITP患者取得安全持續(xù)的臨床受益，尤其是那些沒有嚴(yán)重出血的患者，首次發(fā)現(xiàn)ITP的出血評分對治療有預(yù)測意義。Kuter等[23]報道在為期52周的多中心、隨機對照觀察研究中，Romiplostim治療157例ITP沒有接受脾切除的患者，反應(yīng)率在第2周和第52周分別為71%和92%。Romiplostim治療能使患者出血事件發(fā)生率降低，輸血次數(shù)減少，生活質(zhì)量得到較大改善。長期數(shù)據(jù)跟蹤顯示，Romiplostim維持治療療效可長達4年[24]，81%患者減少了額外的ITP治療，包括皮質(zhì)類固醇和靜脈輸注免疫球蛋白[25],少數(shù)患者能成功地停止治療。Eltrombopag治療的患者59%實現(xiàn)了第43天的血小板數(shù)大于或等于50×109/L。在Garnock-Jones[26]精心設(shè)計的6周和6個月試驗研究中Eltrombopag也表現(xiàn)出了很好的安全性和有效性，長期(中位數(shù)持續(xù)時間100周)數(shù)據(jù)支持這些結(jié)果，脾切除術(shù)并未對Eltrombopag療效有影響，多數(shù)患者在停止治療后血小板數(shù)恢復(fù)到基線水平，這意味著慢性ITP患者常常需要長期TRAs治療。

TRAs在治療慢性ITP的未來戰(zhàn)略可能涉及其在使用聯(lián)合療法，目的是針對本病的特點——血小板生成減少和血小板破壞增加。

4 展 望

ITP為臨床排除性診斷的疾病，治療藥物眾多，各藥物作用機制不同，治療效果不一，導(dǎo)致了目前ITP治療難度大。隨著國內(nèi)外的研究在不斷的深入，為ITP的診治帶來了重大突破，但需要注意的是，對于占世界人口20%擁有56個民族的中國，ITP患者存在與西方國家患者不同的特點，需要國內(nèi)專家學(xué)者進一步的調(diào)研，以期為更多的ITP患者帶來福音。

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