腎病綜合征凝血機(jī)制研究近況

胡石煒 綜述，張道友審校

（安徽省蕪湖市皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎臟內(nèi)科 241000）

機(jī)體的止血涉及一系列過程，包括血小板（PLT）的激活和聚合形成PLT栓子，血管壁損傷暴露出組織因子活化凝血鏈，各種抑制劑終止凝血鏈，溶解已形成的血栓。其中任一步驟異常都會(huì)導(dǎo)致血栓形成。腎病綜合征（NS）血栓形成可能由于抑制凝血的蛋白酶的丟失，促凝因子合成的增加，腎小球凝血系統(tǒng)的激活[1]。其他因素有長(zhǎng)期臥床不動(dòng)，導(dǎo)管插入所致靜脈損傷、高脂血癥等。

1 PLT激活和聚合

PLT與血管壁相互作用、PLT聚合參與NS血栓栓塞。NS患者存在PLT增多，紅細(xì)胞變形能力逐漸降低，vW因子漸增該因子能促進(jìn)PLT轉(zhuǎn)運(yùn)到血管壁和PLT聚合，PLT聚合增強(qiáng)。研究NSPLT功能發(fā)現(xiàn)[2]，有72的患者存在PLT高聚合；PLT活化的標(biāo)記物如P－選擇素、CD62P陽(yáng)性在NS患者中較多。

PLT聚合力增強(qiáng)的機(jī)制是多因素的，諸如低蛋白血癥，高膽固醇血癥，高纖維蛋白原。低蛋白血癥引起清蛋白連接的花生四烯酸可利用度增加，導(dǎo)致PLT內(nèi)血栓素A2增多，PLT聚集增強(qiáng)。Bramham等[3]報(bào)道在NS患者ADP誘導(dǎo)PLT聚集增強(qiáng)，ADP與花生四烯酸有著類似的效應(yīng)，導(dǎo)致PLT內(nèi)血栓素A2和B2增多。通過降低NS患者血脂水平扭轉(zhuǎn)PLT聚合，也能證明低密度脂蛋白膽固醇對(duì)PLT聚合有影響[4]。纖維蛋白原（FiB）連接到激活的PLT上的GPⅡb～Ⅲa受體，參與PLT的聚集和富含PLT的血栓形成。但也有學(xué)者認(rèn)為PLT黏附與聚集在NS患者比正常值低[5]，隨著更多的FiB沉積，PLT黏附于血管壁減少?？赡芘cFiB覆蓋在內(nèi)皮下膜，干擾了內(nèi)皮下膜的配體系統(tǒng)，因而PLT黏附減少。

2 凝血系統(tǒng)的激活

NS患者丟失的蛋白總量多于合成量；相反，高相對(duì)分子質(zhì)量蛋白，如Ⅴ因子、Ⅷ因子、v W因子、FiB、2巨球蛋白，由于相對(duì)分子質(zhì)量較大，合成量多于丟失量。Ⅷ因子濃度較健康人增加2～3倍[6]，是靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素。2巨球蛋白在肝臟中合成，NS患者濃度增加，與合成增多密切相關(guān)。其使血液黏滯度增加。2巨球蛋白的含量在靜脈血栓組明顯增多，證實(shí)其對(duì)血液高凝狀態(tài)的形成有明顯影響[7]?？赡芘c抑制蛋白C、蛋白S的活性，抑制纖溶酶，激活凝血酶有關(guān)。

NS患者，血漿清蛋白與FiB呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。由于清蛋白合成只有肝臟這條途徑，因此，肝臟合成的不協(xié)調(diào)勢(shì)必影響機(jī)體內(nèi)的清蛋白濃度。與此不同，F(xiàn)iB原，Ⅴ因子、Ⅷ因子在肝臟內(nèi)代償性合成增多，遠(yuǎn)多于小便中丟失量。FiB的增加反映了肝臟合成功能的增強(qiáng)，以及血管內(nèi)分布和正常降解途徑作用減弱。增多的FiB原進(jìn)而導(dǎo)致FiB合成增加，還能促進(jìn)PLT凝聚，增加血液黏稠度和紅細(xì)胞聚集。增加的FiB沉積也可能由于Ⅴ因子、Ⅷ因子的影響，它們?cè)隗w內(nèi)含量增多，凝血酶形成增多，而凝血酶是FiB原轉(zhuǎn)換為FiB的關(guān)鍵酶。

3 源性抗凝的減弱

內(nèi)源性抗凝物質(zhì)，如抗凝血酶、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）存在諸多異常。NS患者PC、PS含量降低，PC活性減少[9]。PC使凝血時(shí)間延長(zhǎng)，致FⅤ、FⅧ因子失活，而被FⅩ激活。有證據(jù)表明當(dāng)其血漿濃度小于50%時(shí)，血栓可形成[10]。PC活性減少主要由于FⅤ基因突變，氨基酸變異，F(xiàn)Ⅴ對(duì)PC抵抗。PS含量降低除了從小便中丟失外，也與其與C4b－連接蛋白相連有關(guān)。

抗凝血酶的缺失在NS凝血機(jī)制里起著很重要的作用。血漿抗凝血酶含量與蛋白尿呈負(fù)相關(guān)，與血清清蛋白濃度呈正相關(guān)。抗凝血酶的缺失與血清清蛋白濃度小于20 g／L有著緊密聯(lián)系[12]，在一些研究里發(fā)現(xiàn)與深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞有著關(guān)聯(lián)[13]。若血清清蛋白濃度小于20 g／L，臨床上建議使用抗凝制劑，如低分子肝素。低分子肝素增加抗凝血酶與凝血酶的親和力，但清蛋白濃度過低，單一使用低分子肝素難以取得理想效果。

4 纖溶系統(tǒng)活性降低

在NS患者中，許多因素可導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性降低；有關(guān)纖溶酶原 纖溶酶的前體、纖溶酶原激活抑制劑PAI、組織型纖溶酶原激活物t－PA，現(xiàn)已有大量的研究。由于大量蛋白在小便中丟失，纖溶酶原含量隨之丟失。低蛋白血癥本身也能影響纖溶系統(tǒng)，清蛋白將纖溶酶原連接到FiB，與t－PA發(fā)生纖溶效應(yīng)，若清蛋白從小便丟失，則會(huì)影響纖溶系統(tǒng)的活性。Chen等[15]研究膜性腎病的NS患者，發(fā)現(xiàn)PAI濃度是正常對(duì)照組的6倍，t－PA濃度與對(duì)照組相比沒顯著差異。證實(shí)NS患者纖溶系統(tǒng)活性降低。凝血酶激活的纖溶抑制物TAFI是新發(fā)現(xiàn)的一種纖溶調(diào)控因子，屬于金屬羧肽酶家族成員，通過切割部分降解FiB的羧基末端賴氨酸殘基，發(fā)揮它的抑制纖溶作用。在凝血過程中，激活的凝血酶一方面促進(jìn)FiB凝塊的形成，另一方面激活TAFI，保護(hù)凝血過程中形成的FiB，使其免受降解。最終導(dǎo)致更多的穩(wěn)定的血凝塊形成。Kraft等[16]報(bào)道抑制TAFI活性增強(qiáng)溶栓療效，說明其降低纖溶系統(tǒng)活性。Tkaczyk等[17]報(bào)道在NS患兒，TAFI抗原濃度與活性是升高的。這也部分解釋NS血栓形成和心血管危險(xiǎn)度增加。亦有觀點(diǎn)認(rèn)為纖溶系統(tǒng)活性降低是相對(duì)的，伴隨凝血活性的亢進(jìn)，存在繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)[18]。D－二聚體（D－dimer）、FDP的增高，腎組織中穩(wěn)定的FiB降解產(chǎn)物的沉積可證明這一觀點(diǎn)。

5 腎小球凝血系統(tǒng)的激活

NS患者腎臟內(nèi)存在血凝活動(dòng)和血栓形成。（1）NS血栓主要發(fā)生在腎靜脈；（2）腎小球內(nèi)FiB沉積可見于各種腎小球疾病。腎靜脈血液里增加的FiB原含量與腎小球內(nèi)FiB沉積有關(guān)，并能促進(jìn)腎小球損傷；（3）腎小球或者細(xì)胞浸潤(rùn)的腎小球包含可能激活原位凝血的止血成分[19]；（4）PAI在腎小球表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)FiB沉積，并能導(dǎo)致腎靜脈血栓的形成。有研究發(fā)現(xiàn)PAI在腎小球表達(dá)增強(qiáng)[20]，能證明這一觀點(diǎn)。究其機(jī)制可能為腎小球內(nèi)皮損傷，釋放組織因子，或浸潤(rùn)的細(xì)胞受刺激后表達(dá)組織因子，觸發(fā)外源性凝血反應(yīng)，這在相關(guān)研究中得到證實(shí)[21]；也與腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積激活補(bǔ)體，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血反應(yīng)有關(guān)。

6 內(nèi)皮功能

已證實(shí)NS患者內(nèi)皮功能受損，其受損程度與原發(fā)性高脂血癥相似[22]。L－精氨酸能調(diào)節(jié)內(nèi)皮釋放一氧化氮（NO），但不適用于NS患者[23]；逐漸增加的高血壓和高半胱氨酸濃度，作為高脂血癥相關(guān)指標(biāo)，卻與NS內(nèi)皮功能無(wú)關(guān)。以上兩點(diǎn)提示其他機(jī)制可能參與NS內(nèi)皮功能受損。未酯化的脂肪酸（NEFA）連接清蛋白，NEFA和清蛋白的比例與NS患者內(nèi)皮功能受損有關(guān)；當(dāng)血漿清蛋白濃度減少時(shí)，游離的NEFA引起內(nèi)皮細(xì)胞中毒或者合成NO減少[24]。也有相關(guān)研究認(rèn)為低蛋白血癥本身通過影響內(nèi)皮細(xì)胞膜的架構(gòu)或者干擾信息傳遞而損傷內(nèi)皮功能[23]。

7 其他因素

NS患者血容量減少，血液濃縮，血液黏稠度高，利尿劑應(yīng)用可加重血液濃縮。血栓好發(fā)于腎靜脈，免疫反應(yīng)所致?lián)p傷可能起一定作用。腎小球免疫損傷可能增加凝血活性，該作用可因其全身效應(yīng)或?qū)δI靜脈循環(huán)產(chǎn)生影響而引起血栓。糖皮質(zhì)激素（GC）的應(yīng)用加強(qiáng)血液高凝[25]，究其機(jī)制為以下幾點(diǎn)：（1）GC增加血漿PAI－1濃度，上調(diào)其活性和促進(jìn)m－RNA表達(dá)，并能下調(diào)t－PA活性；（2）GC增加T－cell活性，抑制血管生成，克服藥物抵抗，這幾點(diǎn)可促進(jìn)血栓形成[26]；GC使細(xì)胞凋亡，凋亡的細(xì)胞增加血液高凝，此外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子被抑制也有一定的關(guān)系；（3）GC誘導(dǎo)組織因子表達(dá)，增加血漿FⅧ、FⅫ、FiB原、vWF濃度，而這些因素均能促進(jìn)血液高凝。高脂血癥血液高凝除傳統(tǒng)上認(rèn)為與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、加強(qiáng)血液黏滯、紅細(xì)胞變形能力降低外，最近有資料表明與PLT內(nèi)的一種酪氨酸蛋白激酶有關(guān)。低密度脂蛋白（LDL）沉積于血管發(fā)生氧化應(yīng)激，形成氧化LDL（ox－LDL）。ox－LDL與PLT上的CD36受體結(jié)合，進(jìn)而激活PLT內(nèi)的Fyn，后者磷酸化Vav－1和Vav－3鳥嘌呤轉(zhuǎn)化因子。磷酸化的Vav－1和Vav－3增強(qiáng)PLT敏感度，提高PLT聚集的可能性。該研究表明，對(duì)缺乏Vav或Fyn的大鼠喂以高脂飲食，不見血栓形成，能證實(shí)這個(gè)觀點(diǎn)。

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