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    HPV基因分型檢測在宮頸病變診治中的應(yīng)用進(jìn)展

    2012-03-31 23:52:10正綜述鳳審校
    重慶醫(yī)學(xué) 2012年34期
    關(guān)鍵詞:危型陰道鏡細(xì)胞學(xué)

    龔 正綜述,王 鳳審校

    (1.江蘇省無錫市錫山人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 214011;2.江蘇省無錫市第四人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 214062)

    HPV基因分型檢測在宮頸病變診治中的應(yīng)用進(jìn)展

    龔 正1綜述,王 鳳2審校

    (1.江蘇省無錫市錫山人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 214011;2.江蘇省無錫市第四人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 214062)

    HPV;基因分型;宮頸病變

    宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在女性生殖道惡性腫瘤中居首位,成為嚴(yán)重威脅女性生命和健康的殺手。目前,篩查仍是預(yù)防和控制宮頸癌的主要手段?,F(xiàn)已明確,高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因,且不同HPV基因型致癌風(fēng)險(xiǎn)有差異,因此,HPV分型檢測已成為宮頸癌篩查的一個(gè)重要手段,現(xiàn)將HPV基因分型檢測在宮頸病變診治中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

    1 判斷宮頸病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診治

    1.1 不同HPV致癌風(fēng)險(xiǎn)不同 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)超過100種HPV基因型[1]。根據(jù)HPV致癌性的高低,可以將HPV主要分為高危型和低危型兩大類。高危險(xiǎn)型HPV,如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等,與子宮頸癌及子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasm,CIN)的發(fā)生密切相關(guān);低危險(xiǎn)型 HPV,如 HPV6、11、42、43、44等,常引起外生殖器濕疣等良性病變或?qū)m頸低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變。大量研究表明,不同HPV基因型其致癌風(fēng)險(xiǎn)不同。Clifford等[2]研究發(fā)現(xiàn),在5 910例HPV陽性的宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)患者中,HPV16是最常見的基因型,占26.3%,其次為HPV31(11.5%)、HPV51(10.6%)、HPV53(10.2%),但在LSIL和宮頸癌當(dāng)中,HPV基因型的分布與LSIL中HPV基因型的分布存在差異,這強(qiáng)調(diào)了不同基因型在致癌風(fēng)險(xiǎn)上的差異性。波特蘭的一項(xiàng)大樣本(20 810例)研究表明,大于或等于30歲細(xì)胞學(xué)陰性的女性,在10年的前瞻性研究中,HPV16或HPV18陽性的婦女的CIN3+的累積發(fā)病率分別為20.7%、17.7%,而其他高危型陽性的婦女,CIN3+的累積發(fā)病率僅為1.5%;因此,應(yīng)將HPV16、18從其他高危型區(qū)分出來,能鑒定具有最高CIN3+風(fēng)險(xiǎn)的婦女[3]。

    1.2 不同高危型HPV感染的臨床處理方案 目前,對(duì)HPV進(jìn)行分型檢測已得到了越來越多專家和學(xué)者的認(rèn)可。通過HPV基因分型檢測,可以對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估,確定宮頸病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)程度,從而制定最佳的進(jìn)一步處理方案。2009年,美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)(ASCCP)發(fā)布了HPV基因分型檢測指南明確指出,對(duì)于HPV陽性而細(xì)胞學(xué)正常的30歲以上的婦女,如果是HPV16型或18型,則需立即進(jìn)行陰道鏡檢查,而如果是其他HPV高危型,則在12個(gè)月后重復(fù)HPV DNA檢測和細(xì)胞學(xué)檢查。這樣一來,既能夠讓大多數(shù)可能存在CIN2、3但細(xì)胞學(xué)假陰性結(jié)果的婦女早日接受陰道鏡檢查,也讓HPV16和HPV18陰性的婦女安心隨訪12個(gè)月,而不必急于接受陰道鏡檢查。

    1.3 同一高危型HPV持續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)更高 HPV感染分為一過性感染和持續(xù)感染,HPV持續(xù)感染可能導(dǎo)致病毒基因組E6、E7等整合到宿主細(xì)胞基因組中,引起宮頸上皮內(nèi)瘤變以及宮頸癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),不同高危型的反復(fù)感染患宮頸高度病變的風(fēng)險(xiǎn)比為192,而相同高危型的持續(xù)感染,患宮頸高度病變的風(fēng)險(xiǎn)比高達(dá)813,由此可見,與不同基因型的反復(fù)感染相比,同一高危型HPV持續(xù)感染其宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[4]。對(duì)HPV感染者進(jìn)行定期的分型檢測,能了解是同一基因型的持續(xù)感染還是不同基因型的反復(fù)感染,從而預(yù)測宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)。

    2 用于細(xì)胞學(xué)為ASC-US患者的分流

    2001年,ASCCP共識(shí)指南中指出,間隔6個(gè)月連續(xù)兩次重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測和單次陰道鏡檢查,均為對(duì)未明確診斷意義的非典型鱗狀細(xì)胞(ASC-US)進(jìn)行分流處理的有效方法[5]。Solomon等[6]研究發(fā)現(xiàn),采用 HPV檢測,對(duì)于檢測CIN3+的靈敏度為96.3%,而重復(fù)細(xì)胞學(xué)的靈敏度為85.3%。2004年一項(xiàng)分析研究報(bào)道指出,對(duì)于ASC-US的分流處理,HPV檢測比細(xì)胞學(xué)檢查具有更高的準(zhǔn)確性[7]?;诒姸嗟难芯拷Y(jié)果,2006年版ASCCP指南及2008年歐洲宮頸癌篩查質(zhì)量控制指南均明確提出[5,8],盡管3種措施均適用于 ASC-US患者,但“反饋性”HPV檢測最佳?!胺答佇浴睓z測是指測定液基細(xì)胞學(xué)殘余原液或者初始篩查同時(shí)分開收集標(biāo)本進(jìn)行HPV檢測,就可以避免婦女進(jìn)行重復(fù)檢測,可以在短時(shí)間內(nèi)明確有無嚴(yán)重的病變,還可以使40%~60%婦女免受陰道鏡檢查之苦[9]。對(duì)于ASCUS患者,如果高危型HPV檢測陽性,則需立即做陰道鏡檢查,如是高危型HPV檢測陰性,則1年后再重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。

    3 用于宮頸病變及其治療后的隨訪

    大量研究表明,5%~15%的CIN2、3的患者在經(jīng)過治療后還會(huì)持續(xù)或復(fù)發(fā)[10],因此,對(duì)于CIN2、3患者,其治療后一定要進(jìn)行隨訪。2006年版ASCCP共識(shí)指南指出,HPV檢測和細(xì)胞學(xué)均可用于宮頸病變患者及其治療后的隨訪[11]。系統(tǒng)性綜述表明,HPV檢測比細(xì)胞學(xué)檢查能更早、更有效地檢測CIN的持續(xù)或復(fù)發(fā)[12]。分析結(jié)論,HPV檢測的靈敏度比細(xì)胞學(xué)檢查高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但HPV檢測的特異性比細(xì)胞學(xué)稍低,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[13]。Venturoli等[14]研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)治療后,與群組2(HPV31、33、35、45、52、58)或群組3(HPV39、51、56、59、68、26、53、66、73、82)中至少1種基因型的持續(xù)感染相比,HPV16和(或)HPV18型持續(xù)感染的患者其宮頸病變殘留或復(fù)發(fā)的可能性更大(82.4%)。Kang等[15]研究了HPV基因分型檢測在宮頸高度病變患者進(jìn)行LEEP手術(shù)后隨訪中的價(jià)值,結(jié)果顯示,術(shù)后隨訪中HPV基因型與手術(shù)前如為同一基因型,對(duì)于檢測宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)有100%的靈敏度和陰性預(yù)測值,HPV16、18與CIN2、3的復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P<0.05)。因此,相同高危HPV基因型的持續(xù)感染,特別是HPV 16、18的持續(xù)感染,應(yīng)該將其考慮為CIN2、3殘留/復(fù)發(fā)的高危因素。最近,Wu等[16]研究發(fā)現(xiàn),在對(duì)CIN患者進(jìn)行LEEP手術(shù)前,如果是 HPV16、18、33、45或多重HPV感染存在,將在LEEP手術(shù)治療后有更高的殘留/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),此差異具有顯著性。因此,通過HPV基因分型檢測,能鑒定特定基因型的持續(xù)感染,預(yù)測宮頸病變治療殘留/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),有利于優(yōu)化對(duì)宮頸病變患者的術(shù)后管理。

    4 為HPV疫苗研制及使用提供重要依據(jù)

    不同國家、地區(qū)、人群中引起宮頸病變的HPV基因型及感染率均有所不同[17-19]。有研究發(fā)現(xiàn),在宮頸癌患者中,非洲地區(qū)最常見的8種HPV基因型分別是 HPV16、18、33、45、35、31、58、52,歐洲為 HPV16、18、33、31、45、35、58、56,而北美洲為 HPV16、18、31、33、45、52、35、58[20]。因此,根據(jù) HPV 基因分型檢測結(jié)果可以針對(duì)性地開發(fā)適用于此地區(qū)的HPV預(yù)防性疫苗。Bao等[21]對(duì)亞洲婦女的HPV基因型分布做了一個(gè)薈萃分析,研究顯示,在宮頸癌患者中,HPV16、18型感染占的比例大約為70%,目前已經(jīng)上市的HPV16、18型預(yù)防性疫苗大約可以預(yù)防67%的宮頸癌。除了HPV16、18型,在亞洲宮頸癌患者當(dāng)中,最常見的6種HPV基因型分別是HPV58、33、52、45、31、35,這6種基因型在宮頸癌中大約占了20%的比例。因此,為了更好地對(duì)亞洲女性進(jìn)行宮頸癌預(yù)防,除了HPV16、18型,以上6種HPV基因型也應(yīng)考慮列為第二代預(yù)防性疫苗的靶標(biāo)。由此可見,HPV基因分型的研究,為HPV預(yù)防性疫苗的研究提供了重要理論依據(jù)。

    綜上所述,鑒于高危型HPV與宮頸癌之間的關(guān)系已經(jīng)非常明確,加上HPV檢測具有很高的靈敏度和陰性預(yù)測值,使得HPV檢測在宮頸癌篩查中的應(yīng)用越來越得到眾多國際權(quán)威組織和機(jī)構(gòu)的肯定[22-24]。與單純進(jìn)行HPV檢測相比,HPV基因分型檢測可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估,從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)患者做出最佳的處理方案,有利于預(yù)防和盡早發(fā)現(xiàn)宮頸癌,有利于預(yù)測宮頸病變治療殘留/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

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    10.3969/j.issn.1671-8348.2012.34.039

    A

    1671-8348(2012)34-3661-03

    2012-06-09

    2012-08-22)

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