AQP9在腦疾病中的研究進(jìn)展＊

邵寶平，余華晟，王建林

（蘭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 動物學(xué)研究所，甘肅蘭州 730000）

水可以調(diào)節(jié)生物體細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的平衡，是生命中不可缺少的物質(zhì)。所有組織細(xì)胞都可以通過簡單擴散的方式讓水通過，但同時發(fā)現(xiàn)有些細(xì)胞如紅細(xì)胞、腎的近曲小管上皮細(xì)胞對水的通透性較其他組織細(xì)胞更高。這一現(xiàn)象提示，水的轉(zhuǎn)運不僅靠順濃度梯度擴散，或許存在著未知的主動轉(zhuǎn)運過程，早在19世紀(jì)中期便有研究者提出在某些組織細(xì)胞膜上或存在著某種功能性主動水轉(zhuǎn)運通道的假說。目前研究發(fā)現(xiàn)，水是活細(xì)胞中參與生化過程的重要分子，它可以通過細(xì)胞質(zhì)膜中水通道蛋白（aquaporins，AQPs）迅速擴散，這類通道蛋白家族分布廣泛，至少有150種水通道蛋白在微生物、無脊椎動物、非哺乳類脊椎動物、植物中被描述。從被發(fā)現(xiàn)至今，水通道蛋白家族成員的數(shù)量一直在增加，目前已有13種在哺乳動物的不同組織中表達(dá)。

最近，有研究表明，水通道蛋白具有廣泛的通透性，其包括氣體（CO2和NO）和其他小分子溶質(zhì)（如甘油、尿素等），這些分子可以透過細(xì)胞膜上水通道蛋白迅速擴散。目前，水通道蛋白家族根據(jù)其序列同源性和通透性劃分為水通道蛋白、水甘油通道蛋白以及超水通道蛋白。AQPs的發(fā)現(xiàn)對生物有機體內(nèi)物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境平衡調(diào)節(jié)機制的研究及臨床代謝類障礙疾病病理的發(fā)現(xiàn)、認(rèn)識和治療，具有劃時代的意義。

1 水通道蛋白家族的分類

水通道蛋白家族成員有著相同的結(jié)構(gòu)，即6個跨膜的α螺旋，且羧基C端和羧基N端均在胞內(nèi)，分子質(zhì)量約為30ku。其共同的特征是均具有相同的序列片段（Asn－Pro－Ala，NPA）纏繞折疊形成水孔。根據(jù)以上描述，水通道蛋白家族被分為3個亞類［1］。

1.1 水通道蛋白亞類

由 AQP0、1、2、4、6和8組成，這一亞類只對水有通透性。其中AQP6和AQP8屬于這一亞類是基于它們的序列特征，但是AQP6可透過陰離子，而AQP8可透過尿素。該特例充分說明將水通道蛋白家族分為3個亞類的困難。

1.2 水甘油通道蛋白亞類

包括AQP3、7、9和10，不僅可以透過水，而且可透過甘油、尿素及一些單羧酸。水甘油通道蛋白成員之一的 AQP9，其呈現(xiàn)出與 AQP3（48%）和AQP7（45%）的高同源性，而且在氨基酸殘基20～281，AQP9與AQP7有76%的同源性，AQP9與其他水通道蛋白同源性相對較低，包括屬于水通道蛋白AQP1，僅有33%的同源性，其中有趣的是，AQP9擁有3個氨基酸殘基較前于AQP1的第2個NPA序列的cystein 213，其cystein可能具有AQP1中對水銀抑制（敏感）的功能［2］。

1.3 超水通道蛋白亞類

包括AQP11和12，它們存在于細(xì)胞質(zhì)中，其通透性還未研究清楚。超水通道蛋白可能參與細(xì)胞內(nèi)的水運輸、細(xì)胞器體積和內(nèi)囊體水平衡的調(diào)節(jié)。

2 AQP9在哺乳動物中的定位及腦部的表達(dá)及功能

2.1 AQP9在哺乳動物中的定位

AQP9存在于哺乳動物部分器官的某些細(xì)胞中，比如血液白細(xì)胞、睪丸、肝臟及大腦，而且有研究表明在哺乳動物胎膜中也有大量表達(dá)。在肝臟中，高度表達(dá)的AQP9在肝細(xì)胞質(zhì)膜上是通過其自身的極化來應(yīng)對大量的血竇［3］。而且，在肝細(xì)胞中，AQP9扮演著甘油通道的角色，在禁食期間，甘油參與了肝細(xì)胞的葡糖異生作用，且研究表明，在禁食4d后，AQP9表達(dá)量大幅提高，重新喂食，AQP9的表達(dá)將恢復(fù)到正常水平［4］。最近，通過AQP9基因敲除小鼠的進(jìn)一步研究證實該蛋白參與肝細(xì)胞甘油的代謝，并顯示其比野生型小鼠血液中有更高的甘油濃度，其中，AQP9基因敲除干擾了正常甘油的代謝，但野生型小鼠和AQP9基因敲除小鼠在持續(xù)的禁食試驗中有著相同的反應(yīng)［5］。該研究結(jié)果表明在其他組織（如腎皮質(zhì)、腸及脂肪組織）中可能存在著水甘油通道蛋白表達(dá)的補償機理。AQP9在細(xì)胞中清除尿素的作用，也可認(rèn)為是因為肝臟中產(chǎn)生了大量的尿素，而沒有尿素轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)，由于AQP9對尿素具有通透性，它可能促進(jìn)尿素從肝臟到血液的清除。

2.2 AQP9在腦中的表達(dá)

最初，AQP9在哺乳動物腦中的表達(dá)，在其水通道蛋白研究領(lǐng)域存在激烈的爭議。關(guān)于“AQP9在腦中的表達(dá)：是神話還是事實？”的爭論首先由Rojek A M 等［5］發(fā)起，在其報道中，該研究團隊聲明AQP9非特異性標(biāo)記在AQP9基因敲除小鼠和野生型小鼠腦中均被發(fā)現(xiàn)。該結(jié)果與以前論文中通過免疫印跡研究表明AQP9mRNA存在于星型膠質(zhì)細(xì)胞及證實AQP9mRNA在大鼠腦內(nèi)表達(dá)的結(jié)果相反。

但是，到目前為止，AQP9在若干哺乳動物腦、脊髓及視網(wǎng)膜星型膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元以及軟膜下血管的內(nèi)皮細(xì)胞中的確是表達(dá)的。AQP9表達(dá)的神經(jīng)元絕大部分是兒茶酚胺神經(jīng)元，在大鼠和小鼠中這些神經(jīng)元以表達(dá)酪氨酸羥化酶為特征［6］，且在兒茶酚胺神經(jīng)元中免疫組化產(chǎn)物的分布與該區(qū)域AQP9 mRNA的分布存在著較強的相關(guān)性。最近，通過原位雜交研究表明AQP9mRNA在神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中的表達(dá)部位與AQP9免疫反應(yīng)產(chǎn)物分布的位置相同［7］。該研究表明，小鼠腦中AQP9mRNA的含量顯著低于大鼠的，這可以解釋Rojek AM等的研究結(jié)果與先前相關(guān)論文報道存在差異的原因。研究報道表明，AQP9不僅在嚙齒類動物腦星形膠質(zhì)細(xì)胞、兒茶酚胺神經(jīng)元及脊髓均中有表達(dá)［8］，而且在靈長類腦皮質(zhì)部分區(qū)域確有較高表達(dá)［9］。

但是，迄今為止，AQP9在腦中的功能依然是推測性的。然而，AQP9的分布表明AQP9僅僅只是維持水平衡的通道的觀點應(yīng)該被修正，事實上，兒茶酚胺神經(jīng)元中AQP9的表達(dá)并不能直接說明其參與系統(tǒng)滲透壓的調(diào)節(jié)。兒茶酚胺神經(jīng)元與其他神經(jīng)元如神經(jīng)肽Y等其他類型神經(jīng)元相連接參與動物體能量代謝的調(diào)節(jié)。事實上，兒茶酚胺神經(jīng)元的電位活動在甘油和乳酸濃度上升時被改變，包括攝食行為的最終改變。由此推測，在腦中AQP9作為代謝通道參與了能量代謝。而且，2010年Marina Zelenina的最新研究報道進(jìn)一步證明了此觀點［10］。

AQP9的存在可能促進(jìn)甘油和單羧酸鹽的擴散，AQP9為神經(jīng)元的能量代謝提供了底物。并且，已證實AQP9在多巴胺神經(jīng)元和星型膠狀細(xì)胞的線粒體中也存在。有趣的是，在該研究中表明AQP9在腦細(xì)胞中有2種亞型存在，其小亞型（26ku）存在于線粒體內(nèi)膜中，而大亞型（30ku）存在于細(xì)胞膜中。

2.3 AQP9在腦中的功能

從AQP9的別名“神經(jīng)元通道”可以看出，作為水甘油通道蛋白家族的AQP9具有廣泛的通透性特征。的確如此，通透性試驗表明AQP9不僅對水具有通透性，而且對尿素、甘油、甘露醇及山梨糖醇也具有通透性；另外，AQP9可以透過嘌呤（腺嘌呤）、嘧啶（尿嘧啶和化學(xué)療法中使用的氟尿嘧啶）及一元羧酸（乳酸和β羥基丁酸［2］；有研究表明，氨也可以透過AQP9，但是，其環(huán)形糖、核苷、谷氨酸鹽及甘氨酸不能透過AQP9［2］。有趣的是，AQP9對一元羧酸，比如乳酸和β羥基丁酸的通透效率取決于pH，尤其在pH為5.5時通透性急劇增加［2］，其表明單羧酸鹽只有在質(zhì)子化時才能通過AQP9。AQP9還可以促進(jìn)類金屬材料的運輸，這表明AQP9可能是哺乳動物細(xì)胞攝取亞砷酸鹽的主要途徑［12］。進(jìn)一步研究表明，缺血再灌注早期AQP9表達(dá)升高為保護性作用，后期表達(dá)下降可能與再灌注血液供應(yīng)以及能量代謝恢復(fù)有關(guān)［11］。AQP9對甘油和乳酸的通透性強烈表明，該通道不僅參與水的運輸與平衡，而且其對代謝物的通透性提示它在能量代謝中可能也發(fā)揮著作用。

3 在腦及腦神經(jīng)疾病中的水甘油通道蛋白與水通道蛋白

3.1 在腦血管疾病中的水通道蛋白

在嚙齒類動物腦中，水通道蛋白作為水的通道在細(xì)胞內(nèi)外水的動態(tài)平衡中扮演著重要角色，因而，其可能參與了神經(jīng)活動的正常維持。在腦局部缺血中可以觀察到腦環(huán)境的較大擾動，通常會引發(fā)局部腦水腫。腦水腫是顱腦創(chuàng)傷后最常見也是最嚴(yán)重的繼發(fā)性損傷，其病理改變是過多的水分積聚在腦細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外間隙，引起腦體積增大、重量增加、顱內(nèi)壓增高、腦疝甚至死亡。一般認(rèn)為，水通道蛋白參與局部缺血后腦水腫形成和消退過程中水的轉(zhuǎn)運。目前，研究表明在哺乳動物腦中主要表達(dá)了AQP1、AQP4和AQP9 3種水通道蛋白，然而，水腫過程中上述各蛋白的作用又是什么呢？近年來的研究表明，在腦水腫腦細(xì)胞膜內(nèi)外水、電解質(zhì)的分布失衡的過程中水的轉(zhuǎn)運存在著一種由水通道蛋白介導(dǎo)的主動運輸和快速調(diào)節(jié)過程［13］。為了探討這一問題，有研究報道，在瞬時的中風(fēng)模型中，沒有觀察到AQP1表達(dá)的變化，這提示AQP1在腦水腫的形成中并不扮演關(guān)鍵角色。然而，AQP4的表達(dá)在中風(fēng)后1h和8h達(dá)到2個峰值，其與腦半球最大的兩個腫脹峰值的時間相同，其中有趣的是，AQP4表達(dá)的調(diào)節(jié)十分迅速，中風(fēng)1h后，在星型膠質(zhì)細(xì)胞終足中AQP4就被誘導(dǎo)表達(dá)。最近，用一個預(yù)處理模型誘導(dǎo)AQP4的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)水的清除從而防止腦水腫的形成。與上述結(jié)果相結(jié)合表明，AQP4的早期誘導(dǎo)表達(dá)將阻止腦水腫的形成［14］。因此，對水通道蛋白在腦水腫發(fā)病中的作用研究較多的是AQP4及AQP9。

3.2 在腦血管疾病中的AQP9

在嚙齒類動物模型中，AQP9的表達(dá)受腦局部缺血的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠瞬間的中腦動脈梗塞后，在梗塞邊緣活躍的星型膠質(zhì)細(xì)胞中AQP9的表達(dá)量上調(diào)［3］；與 AQP4相比較，AQP9在24h內(nèi)的誘導(dǎo)表達(dá)量顯著地隨時間的延伸逐漸上升，但與腫脹程度不相關(guān)。腦出血早期AQP9表達(dá)降低可延遲細(xì)胞內(nèi)水腫的形成，而腦出血后期AQP9表達(dá)上調(diào)［15］；腦缺血后AQP9表達(dá)增強，血腦屏障通透性增加［16］；在大鼠腦中，缺氧引起AQP9的表達(dá)上調(diào)，而復(fù)氧使其表達(dá)明顯下降［17］；輕度腦外傷早期和繼發(fā)性損傷期AQP9表達(dá)的上調(diào)，其可能分別與輕度腦外傷應(yīng)激和能量代謝調(diào)節(jié)有關(guān)［18］。因此，AQP9的表達(dá)上調(diào)可能是腦水腫的一個重要致病環(huán)節(jié)；進(jìn)一步研究表明，AQP9與腦水腫的形成密切相關(guān)［19］，并且，AQP9與水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)和能量代謝調(diào)節(jié)有關(guān)［20］。

在中風(fēng)晚期，AQP9的上調(diào)表達(dá)也見于沒有被中腦動脈區(qū)影響的邊界區(qū)域，比如海馬。在沙土鼠（Gerbils）全腦缺血模型中，進(jìn)行了AQP9相似時間點的表達(dá)研究，其與局部腦缺血的研究結(jié)果相比較，在缺血后6h后海馬CA1區(qū)錐形神經(jīng)元中AQP9被誘導(dǎo)表達(dá)，在12h后海馬CA2和CA3區(qū)錐形神經(jīng)元中AQP9才被誘導(dǎo)表達(dá)［21］，其中有趣的是代謝應(yīng)激后，AQP9在錐形神經(jīng)元中被誘導(dǎo)表達(dá)，但該蛋白在生理條件下卻不表達(dá)，正如在AQP4中發(fā)現(xiàn)的那樣，AQP9的表達(dá)變化也取決于試驗?zāi)Ｐ偷牟煌煌?。在全腦缺血后4d～5d，AQP9的表達(dá)也見于星型膠質(zhì)細(xì)胞中，這與瞬時的腦局部缺血的觀察結(jié)果相同［3］。有趣的是，能量代謝障礙（葡萄糖和氧氣濃度的下降）影響AQP9的表達(dá)。至今，AQP9在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)量增加的功能性研究結(jié)果還沒有被闡明，但是，AQP9對水、甘油、乳酸的通透性在病理情況下如腦缺血中可能是很重要的。有趣的是，在pH降低到5.5時，AQP9對乳酸的通透性增加4倍［2］。在腦局部缺血后，乳酸中毒可能會增加AQP9對乳酸的通透性，因此，可以通過星型膠質(zhì)細(xì)胞攝取過多的乳酸。通過這種方式，AQP9可以在腦局部缺血中幫助乳酸和甘油從細(xì)胞外清除。在再灌注后的時間中，AQP9可能促進(jìn)乳酸在星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的運動，作為能量代謝的底物，其表明在局部缺血后AQP9可幫助神經(jīng)元的修復(fù)。

3.3 在糖尿病中的AQP9

對肝臟和大腦的研究結(jié)果顯示，AQP9參與能量代謝。首先，在啟動子區(qū)負(fù)胰島素應(yīng)答元件參與AQP9蛋白的水平（表達(dá)量）的調(diào)節(jié)，因此，胰島素濃度的升高將減少肝細(xì)胞中AQP9mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)；其次，在禁食期間，腦中AQP9表達(dá)量會增加，重新喂食后，其AQP9的表達(dá)量又回到基礎(chǔ)水平［4］。在糖尿病模型和胰島素抗藥性小鼠模型中，鏈脲霉素的注射會誘導(dǎo)AQP9的表達(dá)量急劇上升。從肝臟中獲得的結(jié)果來看，可以提出下面的假設(shè)：血漿中低濃度的胰島素促進(jìn)脂肪細(xì)胞中甘油的釋放和肝細(xì)胞對甘油的攝取，這兩個試驗中，低濃度胰島素誘導(dǎo)AQP9在肝細(xì)胞中的表達(dá)均將促進(jìn)甘油從血液中的吸收。

在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，均發(fā)現(xiàn)AQP9與能量平衡的調(diào)節(jié)相關(guān)。在進(jìn)食狀態(tài)下，血液胰島素濃度代表且也可以影響大腦中葡萄糖的敏感區(qū)域。有趣的是，在進(jìn)食狀態(tài)下，AQP9陽性神經(jīng)元存在于或涉及大腦葡萄糖敏感區(qū)域［6］。全身性的胰島素已被報道能穿過血腦屏障，而且胰島素效應(yīng)器在兒茶酚胺神經(jīng)元中表達(dá)。在糖尿病大鼠模型中用鏈脲霉素注射誘導(dǎo)處理后，AQP9含量的增加僅出現(xiàn)在兒茶酚胺神經(jīng)元核中，在頂葉皮質(zhì)和小腦中卻未出現(xiàn)［22］。因此，與AQP9在肝臟中表達(dá)一樣，腦中AQP9的表達(dá)受血液中胰島素濃度的控制。這個結(jié)果支持了這樣的假說，神經(jīng)元中的AQP9作為甘油－乳酸通道扮演著能量平衡的角色，但這需要更多的功能證實。

3.4 在腦腫瘤中的AQP9

與非腫瘤組織相比，人和大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤中AQP9的表達(dá)量增加。大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤周圍AQP9的強著色，不同于人的從整個神經(jīng)膠質(zhì)瘤及其邊緣皮質(zhì)神經(jīng)元染色的逐漸加深［23］。有趣的是，AQP9為甘露醇和甘油的轉(zhuǎn)運通道，在臨床上應(yīng)用兩種復(fù)合物增加滲透壓治療來減緩腫瘤中腦水腫的形成。在人類癌旁組織中，可以觀察到AQP9表達(dá)量的增加，正如在全腦缺血后海馬椎體神經(jīng)元中看到的一樣。這暗示能量代謝的擾動可能誘導(dǎo)神經(jīng)元中AQP9的過量表達(dá)，但這一表達(dá)量增加的功能性結(jié)果還不清楚。

3.5 在其他腦及腦神經(jīng)疾病中的AQP9

在腦和脊髓的損傷、多發(fā)性硬化、癲癇等腦部其它疾病中，水通道蛋白的表達(dá)和功能已被研究。但是，至今，AQP9在這些疾病中的表達(dá)完全不清楚。AQP9基因敲除小鼠的存在將幫助了解AQP9在這些疾病中的可能作用。

正如前面所提到的，AQP9在兒茶酚胺神經(jīng)元中的高表達(dá)以及對代謝應(yīng)激的敏感、能量代謝和進(jìn)食狀況是神經(jīng)性病變的敏感因素及黑質(zhì)中胰島素受體的缺少也見于帕金森疾病中之外，在其他腦及腦神經(jīng)疾病中的研究主要如下：AQP9對亞砷酸鹽［11］的通透性會被金屬汞抑制，而且其通透性可能會受其他金屬影響；砷將誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的應(yīng)激和大鼠運動行為逐漸降低；金屬污染的環(huán)境是有毒的，會導(dǎo)致帕金森綜合癥，因其胰島素受體的減少可能導(dǎo)致AQP9在兒茶酚胺神經(jīng)元中的表達(dá)增加，與水中的亞砷酸鹽相結(jié)合，可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的應(yīng)激和長期的神經(jīng)元死亡。由此推測，神經(jīng)元中AQP9可能參與帕金森疾病的病理生理過程，其可能成為了解此疾病源頭的有效方法。

4 AQP9表達(dá)調(diào)節(jié)的分子機理

至今，AQP9表達(dá)調(diào)節(jié)的分子信號通路在體內(nèi)還沒有被報道。然而，有一些研究團隊已對AQP4和AQP9在星型膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中的表達(dá)調(diào)節(jié)進(jìn)行了研究，并已確定在一些水通道蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)通路包括蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）途徑。無需蛋白質(zhì)合成的PKC途徑的激活也將下調(diào)AQP9mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)量，盡管在AQP9中存在能被PKC磷酸化的序列，但還沒有觀察到通過直接磷酸化調(diào)節(jié)此蛋白的表達(dá)［24］。與AQP4相比較，丁酰環(huán)磷酸腺苷通過對PKA的激活進(jìn)而誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細(xì)胞中AQP9mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)減少，在滲透性應(yīng)激后，P38MAP激酶與AQP4和AQP9表達(dá)量的升高相關(guān)［25］。在局部缺血中MAP激酶通路被激活，而且此通路將參與其梗塞周圍星型膠質(zhì)細(xì)胞AQP9表達(dá)的增加。在小鼠腦瞬時局部缺血中，MAP激酶通路可能調(diào)節(jié)了星型膠質(zhì)細(xì)胞AQP9的過表達(dá)［26］。

5 結(jié)語

綜上所述，AQP9在腦中表達(dá)，且參與了相關(guān)腦疾病病理的調(diào)節(jié)；近來的研究，AQP9參與腦中水平衡的作用需要被重新考慮；AQP9的表達(dá)水平取決于胰島素濃度，這一現(xiàn)象支持了AQP9參與腦部能量代謝的觀點；在腦局部缺血中，AQP9的表達(dá)隨時間而被誘導(dǎo)，AQP9還可能參與中風(fēng)后過多甘油和乳酸的重新攝取。但是，AQP9在相關(guān)腦疾病中的調(diào)節(jié)機理還需進(jìn)一步完善，而其在體內(nèi)相關(guān)腦疾病中表達(dá)調(diào)節(jié)的分子信號通路尚待進(jìn)一步研究。

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