抗抑郁新藥琥珀酸去甲文拉法辛的研究進展Δ

孟江平（1.重慶文理學院化學與環(huán)境工程學院，重慶永川 402160；2.重慶市高校微納米材料工程與技術(shù)重點實驗室，重慶永川 402160）

2008年2月29日，由Wyethpharms inc制藥公司開發(fā)的抗抑郁新藥琥珀酸去甲文拉法辛（Desvenlafaxine succinate，DVS）經(jīng)美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市，該藥是美國FDA批準治療抑郁癥的首個5-羥色胺（5-HT）-去甲腎上腺素（NA）再攝取抑制劑，是目前全球最廣泛處方用藥的抗抑郁藥。DVS能夠有效抑制5-HT和NA重攝，比傳統(tǒng)抗抑郁藥對5-HT的選擇性吸收抑制效果好[1，2]，其抗抑郁效果與文拉法辛相似[3]，可用于治療重性抑郁癥（MDD）。本文將從藥理學、藥動學和臨床研究等方面對該藥進行介紹。

1 性狀

DVS化學名為1-[2-（二甲胺）-1-（4-羥基苯基）乙基]環(huán)己醇琥珀酸一水合物，英文名為2-（1-hydroxycyclohexyl）-2-（4-hydroxyphenyl）ethyl]dimethylammonium-3-carboxypropanoate monohydrate），分子式為C16H25NO2·C4H6O4·H2O，相對分子質(zhì)量為399.48，化學結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 琥珀酸去甲文拉法辛的化學結(jié)構(gòu)式

2 藥理學

DVS是抗抑郁藥文拉法辛的O-去甲基活性代謝產(chǎn)物，是一種強效、選擇性5-HT和NA再攝取抑制劑，能夠有效抑制人腦對5-HT和NA重攝去作用，其抗抑郁效果與文拉法辛相似，可作為首選藥物，用于MDD患者的治療，是其首選藥物。其作用機制與鹽酸文拉法辛并無很大差異，無需通過細胞色素P450（CYP）2D6代謝，有利于與同一代謝方式的常用處方藥聯(lián)合用藥，是一個雙通道抑攝取劑，具有耐受性強、安全性好、生物口服利用度高等特點[4]。

體外試驗表明，本品抗抑郁活性較好，與文拉法辛類似，能有效逆轉(zhuǎn)蛇根堿誘導的小鼠體溫過低，誘導松果體β-腎上腺敏感度降低。本品對中縫背核釋放5-HT神經(jīng)元、藍斑釋放NE神經(jīng)元的抑制能力均不如其母體化合物[5]。Sorbera等[6]在大鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn):本品能快速穿過血腦屏障，能夠快速提高5-HT神經(jīng)元和NA神經(jīng)元水平。在雌、雄大鼠腦內(nèi)的平均半衰期為2.1 h，而在下丘腦的半衰期分別為2.2 h和2.5 h。本品存于雄性大鼠腦內(nèi)cmax＝（771±290）ng·g－1，明顯低于雌性大鼠cmax＝（2 835±961）ng·g－1。

3 藥動學

在50～400 mg·d－1的劑量范圍內(nèi)，DVS藥動學呈線性分布，對MDD顯示出良好的治療效果[7]?？诜筮_峰時間約為7.5 h，絕對口服生物利用度約為80%。與空腹給藥相比，餐后口服DVS的最大血漿峰濃度上升約16%，而藥-時曲線下面積（AUC）則無顯著差異，因此，空腹及餐后均可服用DVS。DVS血漿蛋白結(jié)合率為30%，表觀分布容積為3.4 L·kg－1。

DVS主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）介導的結(jié)合反應進行代謝，其次是通過CYP3A4介導的氧化代謝途徑代謝。大量研究表明，CYP2D6代謝途徑對本藥影響不大[8]。在給藥72 h后，DVS分別以原型物（45%）、葡萄糖醛酸苷代謝物（19%）或氧化代謝物（＜5%）的方式經(jīng)尿液排泄。DVS對蛋白表現(xiàn)出低的結(jié)合力，半衰期約為10 h[9]。

4 臨床研究

臨床研究表明，每天服用DVS 50～400 mg療效較好；但劑量＞50 mg·d－1時，療效無明顯增加，且高劑量組不良事件和停藥事件頻率加大。在美國，DVS推薦劑量為50 mg·d－1，每日1次，空腹或餐后服藥均可，給藥時間最好每天一致[10]。按推薦的50 mg劑量用藥，DVS因不良反應停藥率為4.0%，與安慰劑組3.8%相近[11]。該藥須整片吞服，不可在壓碎、溶解或咀嚼后服用?；颊咝柰Ｓ迷撍帟r，建議逐漸減量，即減少給藥量或延長給藥間隔時間，以避免停藥反應發(fā)生。

另有研究表明，對DVS、文拉法辛及制劑中任何其他組分過敏者禁用該藥。正在服用或在2周內(nèi)曾經(jīng)服用過單胺氧化酶抑制劑的患者禁用本藥。此外，停用本藥后至少間隔7 d，才能開始服用單胺氧化酶抑制劑。此外，DVS還可以有效治療血管收縮神經(jīng)癥和絕經(jīng)后的熱潮紅等疾病[12，13]。

5 藥物相互作用及不良反應[14]

DVS不可與單胺氧化酶抑制劑（如呋喃唑酮、異卡波肼、利奈唑胺、嗎氯貝胺、苯乙肼、丙卡巴肼、雷沙吉蘭、司來吉蘭、反苯環(huán)丙胺等）合用，兩者用藥時間應間隔1～2周。該藥與色氨酸、某些減肥藥如西布曲明、芬特明等合用時，可能會引起不良反應。不宜與容易引起出血的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥，布洛芬等非甾體抗炎藥，肝素、法華林等抗凝藥合用，否則容易增加出血傾向。該藥與文拉法辛類似，兩者合用會對療效和安全性產(chǎn)生影響[15]。不可與其他可能升高5-HT濃度的藥物合用，包括丁螺環(huán)酮、右美沙芬、哌替啶、右丙氧吩、治療偏頭痛的曲坦類藥物和氫化麥角胺、安非他明等。

DVS可能的不良反應包括嗜睡、入睡困難、頭暈、惡心、口腔干燥、便秘、食欲減退、體重減輕、視力模糊、神經(jīng)過敏、多汗、高血壓等。過敏反應罕見，但仍要注意可能出現(xiàn)的嚴重過敏反應癥狀，如皮疹、搔癢、腫脹、嚴重頭暈及呼吸困難等。注意下列罕見但極為嚴重的不良反應，如嚴重頭痛、震顫、性欲改變、胸痛、持續(xù)咳嗽、呼吸急促、黑便/焦油狀便、咖啡渣樣嘔吐物、容易碰傷/出血、癲癇發(fā)作及尿量改變等。

當DVS與治療偏頭痛的曲坦類藥物如舒馬曲坦、依立曲坦、某些抗抑郁藥，包括某些5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）如西酞普蘭、帕羅西汀和其他NA再攝取抑制劑（SNRIs）如度洛西汀、鋰鹽、曲馬多、色氨酸或某些減肥藥如西布曲明等合用時，可能會引起較嚴重的5-HT癥狀，如幻覺、坐立不安、協(xié)調(diào)障礙、心跳加快、嚴重頭暈、無法解釋的發(fā)熱、嚴重惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應。

6 結(jié)語

綜上所述，DVS是一種強效、對5-HT和NA再攝取表現(xiàn)出強抑制作用的抗抑郁新藥，可用于MDD患者的治療，是治療MDD的首選藥物。該藥具有耐受性強、安全性好、生物口服利用度高等特點，為MDD患者的治療提供了新的選擇，在抑郁癥治療方面顯示出廣闊的應用前景。

[1]朱云鴻，姚文虎，池 云.帕羅西汀治療HIV感染者和AIDS患者伴發(fā)的抑郁癥臨床觀察[J].中國生化藥物雜志，2009，30（5）:338.

[2]張 虹，范婷婷.基因多態(tài)性對抗抑郁藥療效差異的影響[J].中國藥房，2010，21（6）:548.

[3]楊 柳，劉麗英.文拉法辛與阿米替林治療卒中后抑郁的對照分析[J].中國藥房，2007，18（32）:2 516.

[4]Nichols AI，F(xiàn)atato P，Shenouda M，et al.The effects of desvenlafaxine and paroxetine on the pharmacokinetics of the cytochrome P4502D6 substrate desipramine in healthy adults[J].JClin Pharmaco，2009，49（2）:219.

[5]李 靈，曹國穎，畢開順，等.琥珀酸去甲文拉法辛的藥理及臨床研究[J].中國新藥雜志，2009，18（16）:1 483.

[6]Sorbera LA，Bolos J，Serradell N，et al.Desvenlafaxine succinate[J].Drugs Fut，2006，31（4）:304.

[7]Kamath J，Handratta V.Desvenlafaxine succinate for ma-jor depressive disorder:a critical review of the evidence[J].Expert Rev Neurotherapeutics，2008，8（12）:1 787.

[8]Patroneva A，Connolly SM，F(xiàn)atato P，et al.An assessment of drug-drug interactions:the effect of desvenlafaxine and duloxetine on the pharmacokinetics of the CYP2D6 probe desipramine in healthy subjects[J].Drug MeTab Dispos，2008，36（12）:2 484.

[9]Sproule BA，Hazra M，Pollock BG.Desvenlafaxine succinate for major depressive disorder[J].Drugs Today，2008，44（7）:475.

[10]Liebowitz MR，Manley AL，Padmanabhan SK，et al.Efficacy，safety，and tolerability of desvenlafaxine 50 mg/day and 100 mg/day in outpatients with major depressive disorder[J].Curr Med Res Opin，2008，24（7）:1 877.

[11]Clayton AH，Kornstein SG，Rosas G，et al.An integrated analysis of the safety and tolerability of desvenlafaxine compared with placebo in the treatment of major depressive disorder[J].CNS Spectrums，2009，14（4）:183.

[12]Archer DF，Seidman L，Constantine G ，et al.A double-blind，randomly assigned，placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause[J].Am J Obstet Gynecol，2009，200（2）:172.

[13]Archer DF，Dupont CM，Constantine GD，et al.Desvenlafaxine for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause:a double-blind，randomized，placebo-controlled trial of efficacy and safety[J].Am J Obstet Gynecol，2009，200（3）:238.

[14]陸志誠.琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片[J/OL].醫(yī)學經(jīng)濟報，http://www.yyjjb.com/html/2009-03/19/content_86360.htm.2009-03-19.

[15]張慶霞，吳擁軍，王 偉.化學發(fā)光法快速測定鹽酸文拉法辛[J].中國新藥雜志，2008，17（10）:866.