他克莫司二聯(lián)與三聯(lián)用藥對(duì)肝移植術(shù)后患者有效性和安全性的Meta分析

杜倩，王 文，周 穎，崔一民#，韓 晟（.北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京00034；.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 00083）

他克莫司（FK506）是由放線菌Streptomyces tsukubaensis產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類物，是一種強(qiáng)效免疫抑制劑和淋巴細(xì)胞增殖的有效抑制劑[1，2]。1989年美國(guó)著名移植專家Starzl首次將此藥用于肝臟移植，收到了較好的效果。在美國(guó)和歐洲所進(jìn)行的2項(xiàng)大型的、多中心的臨床試驗(yàn)中，證實(shí)FK506治療急慢性排斥反應(yīng)、難治性排斥反應(yīng)優(yōu)于傳統(tǒng)的免疫抑制劑環(huán)孢素A，并且肝移植術(shù)后使用FK506抗排斥反應(yīng)可減少激素的用量[3，4]。FK506在器官移植領(lǐng)域的應(yīng)用已日益廣泛，臨床方案一般有二聯(lián)用藥方案（FK506與激素聯(lián)用）或三聯(lián)用藥方案（FK506與激素和硫唑嘌呤（AZA）/霉酚酸酯（MMF）聯(lián)用）。有研究表明，三聯(lián)用藥方案在預(yù)防排斥反應(yīng)方面并沒(méi)有顯示出優(yōu)勢(shì)[5]。由于目前還未對(duì)FK506的二聯(lián)用藥與三聯(lián)用藥方案的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本文旨在全面系統(tǒng)地檢索國(guó)內(nèi)、外有關(guān)FK506治療肝移植術(shù)后患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)2種用藥方案的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)，以期為臨床方案的選用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型。RCT，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)言限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象。所有進(jìn)行肝移植的患者，不限年齡、性別、病例來(lái)源。

1.1.3 干預(yù)措施。試驗(yàn)組采用FK506二聯(lián)用藥方案（FK506+激素），對(duì)照組采用FK506三聯(lián)用藥方案（FK506+激素+AZA/MMF），試驗(yàn)組與對(duì)照組FK506用法用量一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。有效性指標(biāo):急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、移植物存活率以及患者存活率；安全性指標(biāo):感染以及糖尿病發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象為多器官移植、惡性腫瘤以及有感染征兆的患者；試驗(yàn)組或?qū)φ战M除采用二聯(lián)或三聯(lián)用藥方案以外，聯(lián)用其他藥物治療；同一試驗(yàn)多次發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、SCI、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），同時(shí)手工檢索相關(guān)專業(yè)期刊，納入與FK506相關(guān)的RCT。中文檢索詞為:他克莫司、肝移植、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞為:tacrolimus、FK506、liver transplantation、randomized controlled trials、RCT。檢索時(shí)間截至2010年8月。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 文獻(xiàn)篩選。由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行。首先閱讀文章題目和摘要，排除與納入標(biāo)準(zhǔn)明顯不符合的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否最終納入。然后2位評(píng)價(jià)員交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果。若有分歧，經(jīng)過(guò)討論或者咨詢第3位評(píng)價(jià)員決定是否最終納入。

1.4.2 資料提取。包括:①納入研究的基本信息:文獻(xiàn)名稱、作者、來(lái)源、聯(lián)系方式、國(guó)家等；②文獻(xiàn)特征:試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、隨機(jī)化方法、分配方案隱藏方法、盲法等；③干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo):納入研究中報(bào)道的所有的結(jié)局指標(biāo)；⑤研究結(jié)果:定性結(jié)果、定量結(jié)果、不良反應(yīng)事件及并發(fā)癥。

1.4.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane handbook 5.0推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括[6]:①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究實(shí)施者、研究對(duì)象和結(jié)果的測(cè)量者是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報(bào)道研究結(jié)果。根據(jù)每一項(xiàng)研究結(jié)果，做出“是”、“否”、“不清楚”判斷，評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量為低度偏倚、中度偏倚和高度偏倚。上述5條分別評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)中存在的選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚以及隨訪偏倚，同時(shí)探討是否有其他偏倚來(lái)源。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，若有分歧可經(jīng)過(guò)討論或咨詢第3位評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，如果P＜0.1或I2＞50%說(shuō)明存在明顯的異質(zhì)性。若各研究間無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，盡可能分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分類變量的效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、95%可信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)變量采用均數(shù)差MD表示。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果各研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，可采用敏感性分析或亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共檢索出文獻(xiàn)232篇，通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除文獻(xiàn)196篇；對(duì)可能納入的文獻(xiàn)閱讀全文，最終納入7個(gè)RCT，共1 793例患者，均為英文。具體文獻(xiàn)檢索流程圖和結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果Fig 1 Literature search schedule and result

2.2 納入研究特征

納入研究的特征見(jiàn)表1（表1中，①代表急性排斥反應(yīng)；②代表移植物存活率；③代表患者存活率；④代表感染；⑤代表糖尿?。籇代表二聯(lián)用藥；T代表三聯(lián)用藥）。

表1 納入研究的特征Tab 1 Characteristics of included literatures

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

7個(gè)研究[5，7～12]采用了隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組和采用密閉信封隱藏分配方案，1個(gè)研究[7]未說(shuō)明隨機(jī)分配方法和隱藏分配方案；僅1個(gè)研究[7]采用盲法；6個(gè)研究[5，7～9，11，12]均報(bào)道了失訪原因和具體人數(shù)且采用意向性分析。所有納入研究基線可比。

2.4 統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

2.4.1 急性排斥反應(yīng)。有5個(gè)研究[7，8，10～12]報(bào)道了治療3個(gè)月后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，共1 249例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.15，I2＝41%），為中度偏倚。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥組急性排斥反應(yīng)[RR＝1.19，95%CI（1.02，1.38）]高于三聯(lián)用藥組。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included literatures

有 4 個(gè)研究[5，7，9，10]報(bào)道了治療 12個(gè)月后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，共737例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.51，I2＝0%）。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥組急性排斥反應(yīng)[RR＝1.05，95%CI（0.88，1.26）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。

圖2 FK506二聯(lián)與三聯(lián)用藥急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of comparison of the incidence of acute rejection between dual regimen and triple regimen of FK506

2.4.2 移植物存活率。有 5 個(gè)研究[5，7，8，11，12]報(bào)道了治療 3 個(gè)月后移植物存活率，共1 029例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.24，I2＝27%）。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥移植物存活率[RR＝0.99，95%CI（0.95，1.03）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有5個(gè)研究[5，7～10]報(bào)道了治療12個(gè)月后移植物存活率，共917例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0%）。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥組移植物存活率[RR＝0.98，95%CI（0.92，1.04）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

2.4.3 患者存活率。有 6個(gè)研究[5，7～9，11，12]報(bào)道了治療 3個(gè)月后患者存活率，共1 379例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.76，I2＝0%）。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥患者存活率[RR＝0.99，95%CI（0.96，1.03）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有5個(gè)研究[5，7～10]報(bào)道了治療12個(gè)月后患者存活率，共923例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.69，I2＝0%）。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥組患者存活率[RR＝0.98，95%CI（0.92，1.03）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

圖3 FK506二聯(lián)與三聯(lián)用藥移植物存活率比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of graft survival rate be tween dual regimen and triple regimen of FK506

圖4 FK506二聯(lián)與三聯(lián)用藥患者存活率比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of patient survival rate between dual regimen and triple regimen of FK506

2.4.4 感染發(fā)生率。有3個(gè)研究[7，11，12]報(bào)道了治療3個(gè)月后感染發(fā)生率，共723例。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥感染發(fā)生率[RR＝1.01，95%CI（0.91，1.13）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有5個(gè)研究[5，7～10]報(bào)道了治療12個(gè)月后感染發(fā)生率，共813例。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥組感染發(fā)生率[RR＝1.05，95%CI（0.94，1.16）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

圖5 FK506二聯(lián)與三聯(lián)用藥感染發(fā)生率比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of the incidence rate of infection between dual regimen and triple regimen of FK506

2.4.5 糖尿病發(fā)生率。有2個(gè)研究[7，11]報(bào)道了治療3個(gè)月后糖尿病發(fā)生率，共528例。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥糖尿病發(fā)生率[RR＝1.17，95%CI（0.77，1.78）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有1個(gè)研究[5]報(bào)道了治療12個(gè)月后糖尿病發(fā)生率，共130例。結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥組糖尿病發(fā)生率[RR＝0.61，95%CI（0.11，3.52）]與三聯(lián)用藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

圖6 FK506二聯(lián)與三聯(lián)用藥糖尿病發(fā)生率比較的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of the incidence rate of diabetes mellitus between dual regimen and triple regimen of FK506

3 討論

本文結(jié)果顯示，F(xiàn)K506二聯(lián)用藥與三聯(lián)用藥方案比較，僅在觀察終點(diǎn)3個(gè)月時(shí)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高于后者，其余結(jié)局指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能的原因:（1）1個(gè)研究[8]因出現(xiàn)術(shù)后暴發(fā)丙型肝炎，二聯(lián)用藥組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯高于三聯(lián)用藥組；而術(shù)后未暴發(fā)丙型肝炎的患者2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）2個(gè)研究[9，10]三聯(lián)用藥方案為FK506+激素+MMF，研究結(jié)果提示使用MMF后能顯著降低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率（3個(gè)月）而移植物存活率、患者存活率2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，停用MMF后2組之間急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12個(gè)月）；而與三聯(lián)用藥方案中使用AZA比較，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此建議FK506在肝移植術(shù)后患者治療期間采用三聯(lián)用藥方案時(shí)，可采用MMF代替AZA或采用二聯(lián)用藥方案。并且研究報(bào)道AZA能顯著降低白細(xì)胞和血小板，因此不建議在免疫治療過(guò)程中使用。

本文各納入研究間病例納入排除標(biāo)準(zhǔn)相似，基線可比。并且各研究對(duì)納入患者的年齡、性別、干預(yù)措施等因素進(jìn)行了基線異質(zhì)性分析。以FK506為基礎(chǔ)的治療方案，2組間的給藥劑量、途徑相同。7個(gè)研究設(shè)計(jì)方案嚴(yán)謹(jǐn)，均描述了具體的隨機(jī)方法和分配隱藏；4個(gè)研究均詳細(xì)報(bào)道了失訪人數(shù)及具體原因，6個(gè)研究做了意向性分析；僅有1個(gè)研究對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用了盲法，因各結(jié)局指標(biāo)結(jié)果的測(cè)量均為客觀指標(biāo)，所以筆者認(rèn)為盲法對(duì)研究結(jié)果的測(cè)量影響較小。因此納入研究的質(zhì)量均較高，結(jié)論比較可靠，可為臨床提供參考依據(jù)。

本研究也存在以下局限性:（1）各研究間對(duì)不良反應(yīng)類型的報(bào)道不一致，可能由于三聯(lián)用藥方案中采用了MMF或AZA，因此對(duì)不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的提取，僅提取了主要不良反應(yīng)事件的發(fā)生率；期望在今后的研究中，能納入更多的RCT，對(duì)肝移植術(shù)后患者使用免疫抑制劑后發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行更深入的報(bào)道。（2）納入的文獻(xiàn)年限較早且為國(guó)外研究，考慮可能會(huì)影響結(jié)果對(duì)中國(guó)患者的適用性，因此需要增加更多的中文文獻(xiàn)深入研究。

綜上所述，F(xiàn)K506的治療窗較窄[13]，一般血藥濃度維持在5～20 g·L－1（免疫分析法），如果血藥濃度過(guò)低會(huì)增加患者排異反應(yīng)的發(fā)生，而血藥濃度過(guò)高則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。采用多聯(lián)藥物治療，既可以節(jié)省患者用藥費(fèi)用，又可以減少FK506的不良反應(yīng)。根據(jù)本研究，我們發(fā)現(xiàn)FK506三聯(lián)用藥在術(shù)后3個(gè)月顯著降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，而肝移植術(shù)后患者使用免疫抑制劑的主要目的為降低患者的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、提高移植肝/患者存活率以及降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生，因此對(duì)于肝移植術(shù)后患者，使用FK506三聯(lián)用藥優(yōu)于二聯(lián)用藥；其中三聯(lián)用藥使用MMF發(fā)生不良反應(yīng)事件少于AZA，可用MMF替代AZA作為三聯(lián)用藥方案。

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