聚乙二醇干擾素α－2a及聚乙二醇干擾素α－2b治療慢性乙型肝炎臨床研究

侯玉香，雷興瓊，任江南，錢振育

1.廣東省東莞市康華醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東東莞523080;2.中山醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院消化內(nèi)科

慢性乙型肝炎治療抗病毒是關(guān)鍵。治療的總體目標是:最大限度地長期抑制HBV。聚乙二醇α-2a治療慢性乙型肝炎文獻報道較多，和聚乙二醇α-2b治療對比少有報道，本文總結(jié)了二者治療慢性乙型肝炎的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2008年6月－2011年12月使用聚乙二醇干擾素α-2a抗病毒治療CHB 33例，聚乙二醇干擾素α-2b 22例。男39例，女16例，年齡21～57歲，平均(31.5 ±8.5)歲。PEG-IFNα-2a組，HBeAg陽性 22例，HBeAg陰性 11例。PEG-IFNα-2b組，HBeAg陽性14例，HBeAg陰性8例。診斷均符合2005年中華醫(yī)學會肝病學分會與感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》標準［1］。血清ALT水平升高［≥2～10倍正常上限值(ULN)］，血清總膽紅素應＜2倍正常上限值(ULN)，HBeAg陽性組HBV DNA≥105copies/mL，HBeAg陰性組HBV DNA≥104copies/mL。除外其他病毒重疊感染。治療前未接受干擾素及核苷類似物抗病毒治療，均無干擾素治療的禁忌證。血常規(guī)正常。自愿簽署知情同意書。排除標準:合并肝硬化、肝細胞癌、代謝性肝病、自身免疫性肝炎、妊娠或哺乳、治療前1年內(nèi)曾酗酒和(或)吸毒、伴有其他嚴重疾病如:惡性腫瘤、嚴重的心、肺、腎、消化疾病、精神疾病、甲狀腺功能亢進、糖尿病。

1.2 治療方法 PEG-IFNα-2a組給予聚乙二醇干擾素α-2a(商品名:派羅欣，上海羅氏制藥，PEG-IFNα-2a)180 μg，皮下注射，每周 1次，療程 48周;PEGIFNα-2b組給予聚乙二醇干擾素α-2b(商品名:佩樂能，愛爾蘭先靈葆雅公司 PEG-IFNα-2b)80 μg，皮下注射，每周1次，療程48周。治療期間合并使用保肝、降酶治療。對所有患者均在治療停止后繼續(xù)隨訪24周。

1.3 觀察指標 生化指標:包括ALT、AST等，治療開始后每個月1次，連續(xù)3次，3個月后改為每3個月1次，病毒學標志:治療前及治療后每3個月檢測1次乙肝病毒指標定量和HBV DNA(熒光定量PCR法)。有效標準:完全應答:HBeAg陽性者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不到和/或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，HBeAg陰性者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不到。部分應答:HBeAg陽性及HBeAg陰性者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測其copies指數(shù)較治療前下降2或以上，但未完全正常，HBeAg陽性者無HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。無效標準:治療24周或48周，HBV DNA未下降，HBeAg未出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換。

1.4 安全性分析 發(fā)生不良事件的患者比例、異常的實驗室檢查指標。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 應答情況

PEG-IFNα-2a組完全應答 63.6%(21/33)。ALT降至正常。21例HBV DNA檢測不到，其中HBeAg陽性12例，HBeAg陰性9例。用藥12周HBV DNA正常 47.6%(10/21)，24 周38.1%(8/21)，48 周14.3%(3/21)。HBeAg血清轉(zhuǎn)換共5例，12周轉(zhuǎn)換2例，24周轉(zhuǎn)換2例，48周停藥后轉(zhuǎn)換1例。部分應答7例，5例HBV DNA copies指數(shù)較治療前下降2，之后未降。2例治療過程中反彈。無效5例，用藥24周 HBV DNA未降4例，48周未降1例。停藥時表面抗原接近正常1例，未發(fā)生 HBsAg轉(zhuǎn)換。停藥后隨訪24周HBV DNA復發(fā)3例。

PEG-IFNα-2b組完全應答 54.5%(12/22)。ALT降至正常。12例HBV DAN檢測不到，其中HBeAg陽性10例，HBeAg陰性2例。用藥12周HBV DAN正常50.0%(6/12)，24 周 33.3%(4/12)，48 周 16.7%(2/12)。HBeAg血清轉(zhuǎn)換6例，12周轉(zhuǎn)換4例，48周停藥后轉(zhuǎn)換2例。部分應答8例，7例24周內(nèi)HBV DAN拷貝指數(shù)較治療前下降2以上，之后未降。1例治療過程中反彈。無效2例，未發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)換。停藥后隨訪24周HBV DNA復發(fā)2例。兩組比較無明顯差異。

2.2 不良反應

2.2.1 流感樣癥狀:兩組流感樣癥狀100%，均出現(xiàn)在治療前1～2周，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、全身酸痛等不適，體溫38～39℃未處理或給予解熱鎮(zhèn)痛藥對癥處理后緩解。

2.2.2 骨髓抑制:兩組最常見的是白細胞減少，PEGIFNα-2a組白細胞減少16例，PEG-IFNα-2b組14例。大多數(shù)均屬輕度和中度，治療前2周白細胞下降最明顯，在以后的4～8周內(nèi)趨于穩(wěn)定狀態(tài)。中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L時需減量使用，PEG-IFNα-2a減量至135 μg，PEG-IFNα-2b 組減量至 50 μg，并注射集落粒細胞刺激因子，持續(xù)2～4周多可緩解，繼續(xù)原劑量治療。PEG-IFNα-2a組中1例中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L，持續(xù)不升，停用派羅欣改用核苷類藥物。PEG-IFNα-2b組2例血小板減少，對癥處理。

2.2.3 甲亢:PEG-IFNα-2a組1例出現(xiàn)輕度甲亢，對癥治療及嚴密監(jiān)測甲狀腺功能基礎上完成療程，停藥后甲狀腺功能基本恢復正常。

2.2.4 其他:PEG-IFNα-2a組2例出現(xiàn)疲勞、消瘦，4例脫發(fā)。PEG-IFNα-2b組1例乏力、消瘦，2例頭痛，肌肉、關(guān)節(jié)酸痛，5例脫發(fā)。均癥狀輕微，仍能堅持工作，無特殊處理。治療期間均未發(fā)現(xiàn)精神異常等其他副反應。

3 討論

抗病毒治療是慢性乙型肝炎患者的主要治療方法。肝病研究學會(AASLD)乙肝防治指南等明確指出，考慮到抗病毒治療的長期性和為避免長期治療中耐藥的發(fā)生風險，推薦PEG-IFN-a作為優(yōu)先選擇的藥物之一［2］。干擾素是20世紀90年代初批準的藥物，普通干擾素IFN-α在治療病毒性肝炎中具有免疫調(diào)控和抗病毒作用，它通過與細胞膜上干擾素受體結(jié)合，誘導產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，可阻止病毒核酸及蛋白合成，從而抑制病毒復制，還可通過增強細胞膜上HLA表達使細胞毒性T淋巴細胞易于識別和殺傷HBV感染的靶細胞。亦能增強免疫細胞活性，輔助殺傷HBV感染的靶細胞，使HBV得以清除。這種雙重作用機制能有效清除肝內(nèi)病毒。

干擾素治療時需要維持較穩(wěn)定的有效血藥濃度才能發(fā)揮最大抑制病毒作用。普通干擾素半衰期7～10 h，需2 d注射1次，用藥后24 h和給藥間歇日血藥濃度降至很低，影響療效。PEG-IFNα-2a是將普通干擾素與聚乙二醇共價結(jié)合而來，通過在IFNα上增加一個分支的40 KD聚乙二醇大分子而生成的聚乙二醇化干擾素α-2a，能在干擾素分子表面形成一個分子屏障，使其免受酶的分解、延長了半衰期，對病毒抑制作用持久，皮下注射180 μg后，血漿治療濃度維持168 h，只需每周1次給藥。不僅使用方便，而且增強了療效。PEG-IFNα-2a主要分布在血液和肝臟，且主要在肝臟代謝，從而發(fā)揮最大的治療效果，同時也減少了全身性不良反應［3］。文獻報道:PEG-IFNα-2α 治療HBeAg陽性CHB患者48周HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可達32%，療效優(yōu)于普通干擾素，并且不受HBV基因型的影響［4］。本組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為22.7%。

PEG-IFNα-2b是干擾素α-2b衍生物，主要由單聚乙二醇化的重組人干擾素α-2b所組成，其生物活性為重組人干擾素α-2b部分。聚乙二醇干擾素α-2b的血漿半衰期比干擾素α-2b明顯延長。可抑制病毒的復制、抑制細胞增殖以及增強巨噬細胞吞噬活動、增強淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒性等一系列免疫調(diào)控活動，具有較強的抗病毒作用。

本組PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2b治療 CHB 血清HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率分別為43.6%、54.5%，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率分別為22.7%、42.9%，兩組對比差異不顯著，無統(tǒng)計學意義，顯示出兩種藥物均具有較強的抗病毒療效和免疫調(diào)節(jié)作用。停藥后隨訪半年HBeAg血清學轉(zhuǎn)換者均維持應答，且 PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2b分別有1例、2例又發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換，顯示出聚乙二醇的持續(xù)應答效應。但停藥后隨訪半年HBV DNA復發(fā)率分別為 14.2%、16.7%。

預測療效指標:本觀察結(jié)果表明聚乙二醇干擾素α-2α及聚乙二醇干擾素α-2b治療CHB HBV DNA轉(zhuǎn)陰率在療程前12周分別為47.6%、50.0%，表現(xiàn)出顯著的抗病毒療效，延長治療可提高完全反應療效的比率，與文獻報道一致［5］，因此可以將前3個月的抗病毒療效結(jié)果作為聚乙二醇干擾素α-2a及α-2b治療CHB預測療效的一個指標。Chan等［6］研究顯示聚乙二醇α-2a治療CHB中，有5%的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)。本組研究聚乙二醇α-2a治療中1例48周停藥時HBsAg已接近正常，半年后復查無明顯變化。未發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)及血清學轉(zhuǎn)換，還需觀察更多病例。不良反應:治療過程中有明顯中性粒細胞下降時，處理的原則是盡量“保駕護航”，應用粒細胞集落刺激因子有效提高白細胞和中性粒細胞水平，使中性粒細胞絕對計數(shù)維持在0.75×109/L以上，可繼續(xù)聚乙二醇干擾素抗病毒治療。停藥后白細胞可復常。其他如發(fā)熱、疲勞、肌痛、脫發(fā)等絕大多數(shù)均屬輕度和中度，一般治療8周后未經(jīng)特殊處理可自行恢復。本兩組均未出現(xiàn)抑郁。此研究顯示:聚乙二醇干擾素α-2α及聚乙二醇干擾素α-2b治療CHB具有療效好、注射次數(shù)少、療程確定、不良反應少等特點，但價格昂貴，對于經(jīng)濟條件允許、有生育要求的可作為首選?？傊?，聚乙二醇干擾素會更廣泛地應用于臨床。

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