16例老年顱咽管瘤手術前后內(nèi)分泌功能變化及相關因素分析

宋風霞，張宏偉，周有情，周忠清，石祥恩，于春江

(1首都醫(yī)科大學第十一臨床醫(yī)學院北京三博腦科醫(yī)院，北京100093;2深圳市仁安醫(yī)院)

顱咽管瘤為先天性腫瘤，在組織學上為良性腫瘤。國內(nèi)統(tǒng)計一般占顱內(nèi)腫瘤的3% ～7%［1，2］，可發(fā)生于任何年齡，但多見于兒童，60歲以上老年人少見。因腫瘤多位于鞍上、鞍內(nèi)，與下丘腦及垂體內(nèi)分泌中樞關系緊密，對內(nèi)分泌中樞影響較大，多數(shù)患者手術前后下丘腦—垂體功能受到相當影響。既往的研究主要偏重于對小兒患者的研究，老年患者相關資料少，尤其是手術前后內(nèi)分泌方面資料。我們總結(jié)了16例老年顱咽管瘤患者的資料，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2008年4月～2011年12月共收治353例手術治療后病理證實為顱咽管瘤的患者，其中60歲以上老年顱咽管瘤患者16例，其中男6例、女10例，年齡61～71歲、平均63.4歲，病史3周～9 a，13例為初次手術、3例為復發(fā)顱咽管瘤再次手術，性欲減退3例、多飲多尿3例、視力減退13例、頭痛6例、偏盲6例、視神經(jīng)萎縮11例、視野缺損10例、嗜睡1例、定向力減退1例。術前有合并癥者8例，其中高血壓4例、冠心病1例、糖尿病2例，慢性支氣管炎、精神分裂癥、白內(nèi)障各1例，其中2例合并2種以上疾病。16例均在全麻下行冠狀切口，顯微鏡下翼點入路行顱咽管瘤切除術，所有患者為腫瘤全切，無術后明顯殘留，術后病理均證實為顱咽管瘤。所有患者術前經(jīng)影像學檢查(CT及MRI)獲得診斷，并了解腫瘤囊實性程度及大小。

1.2 內(nèi)分泌檢查 均于術前、術后1周采空腹血，測定腎上腺皮質(zhì)激素軸(ACTH及Cor)、甲狀腺素軸(TSH及FT3、FT4、TT3、TT4)、生長激素軸(GH及IGF-1)及性激素軸(FSH、LH及E2、P、T)的垂體激素及對應靶腺激素水平，根據(jù)血中激素水平判斷內(nèi)分泌紊亂程度。繼發(fā)垂體功能低下標準為:任一軸系垂體激素低下，并且伴有對應靶腺激素水平低下。針對性腺軸，如靶腺性器官激素水平低下而無老年生理性促性腺激素水平增高時，判定為繼發(fā)性腺軸功能低下?；颊呶闯Ｒ?guī)行垂體后葉素測定，在排除其他系統(tǒng)疾病所致的中樞性尿崩者后，認定為垂體后葉水平低下。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以s表示，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，治療前后采用配對樣本自身對照的t檢驗。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀及體征 治療前以食欲不佳、怕冷、性欲減退、多飲多尿等垂體功能低下為突出表現(xiàn)而就診者者占25%(4/16);因其他主述就診，但追問相關病史時發(fā)現(xiàn)有繼發(fā)垂體功能低下相關癥狀者占62.8%(49/16);術前實驗室內(nèi)分泌檢查證實有內(nèi)分泌功能低下者占72%。13例有視神經(jīng)受壓癥狀，10例為首發(fā)癥狀，12例術前證實有視力、視野損害。

2.2 內(nèi)分泌結(jié)果

2.2.1 術前內(nèi)分泌功能 術前14例患者存在下丘腦—垂體功能低下，其中3例(均為復發(fā)再次手術者)為全垂體前葉功能低下，1例為3軸系功能低下(甲狀腺素軸+性激素軸+生長激素軸)，10例為2軸系功能低下(性激素軸+生長激素軸);3例出現(xiàn)垂體后葉功能低下，其中2例為手術后復發(fā)患者。PRL術前水平增高者10例(62.5%)，波動在13.84～83.93 ng/mL、平均39.27 ng/mL。

2.2.2 術后內(nèi)分泌功能 術后所有患者出現(xiàn)垂體功能低下，其中15例為全垂體前葉功能低下，1例為3軸系功能低下(甲狀腺素軸+性激素軸+生長激素軸);15例出現(xiàn)尿崩，應用醋酸去氨加壓素片(彌凝片)后癥狀可控制。PRL水平正常6例、增高9例，其中2例為術前高水平，術后正常;1例術前正常，術后PRL水平高于正常。術后短期出現(xiàn)腎上腺素軸、甲狀腺素軸功能低下及尿崩的比率較術前明顯增加(P＜0.05)。

2.2.3 隨訪時內(nèi)分泌功能 隨訪時有2例患者未服用激素，其中1例所有激素水平正常(其出院前激素的水平下降程度較小)，1例存在性激素及生長激素水平低下;2例均存在一過性皮質(zhì)醇、甲狀腺功能低下，前者在術后3個月內(nèi)激素水平恢復，后者在術后近1 a時激素水平恢復。所有患者術后尿崩有不同程度改善，5例癥狀不明顯，6例患者存在明顯尿崩，并新增4例永久性尿崩，其中4例需口服彌凝控制癥狀。PRL水平較術后短期無明顯變化。至2012年3月底隨訪時腎上腺素軸、甲狀腺素軸功能低下及尿崩的比率均較術前明顯增加(P＜0.05)。見表1。

表1 手術前后內(nèi)分泌功能改變(例)

2.3 腫瘤特點 本組腫瘤有鈣化者12例，囊性0例、實性1例、囊實性15例。囊實性腫瘤中，14例術前存在下丘腦—垂體功能低下，術后所有患者均存在垂體功能低下，10例存在永久性功能低下。腫瘤直徑＜3 cm者5例，其中2例為復發(fā)患者，死亡1例，術前2例激素水平完全正常，術后所有患者存在功能低下，1例隨訪時激素完全恢復正常，1例存在性激素及生長激素水平低下，未給予激素治療。腫瘤直徑＞3 cm者11例，腫瘤體積為3.74～44.03 mL、平均24.64 mL，死亡4例，其中復發(fā)者1例，所有患者存在不同程度垂體功能低下。本組患者中囊實性占絕對多數(shù)，無法行組間對比。小腫瘤(直徑＜3 cm)對最終腎上腺素軸、甲狀腺素軸等重要軸系功能的保留較大腫瘤(直徑＞3 cm)有意義(P＜0.05)。

2.4 隨訪時情況 術后隨訪3個月～4 a，共死亡5例，原因均為術后神經(jīng)功能損害明顯，無因激素水平低下導致死亡者。1例因停用激素出現(xiàn)低血糖休克，搶救成功。存活患者中未發(fā)現(xiàn)有腫瘤復發(fā)者。復發(fā)顱咽管瘤再次手術3例，死亡1例，再次手術后永久性垂體功能低下比例為100%。初次手術13例，死亡4例，手術后永久性功能低下者占77.8% (7/9)。

3 討論

數(shù)據(jù)表明顱咽管瘤在5～15歲及45～60歲兩個年齡段高發(fā)［3］。國內(nèi)資料證實60歲以上老年人顱咽管瘤較少見，不到所有年齡段的5%。本組此類患者占同期全部顱咽管瘤患者的4.53%(16/ 353)，而北京天壇醫(yī)院的結(jié)果僅為1.09%(2/ 183)［4］。顱咽管瘤發(fā)病無明顯性別差異，本組患者女性占62.5%(10/16)，與其他研究數(shù)據(jù)有異［5］，是否老年組中其發(fā)病有性別差異，還需更多資料明確。

顱咽管瘤患者臨床上最多見視神經(jīng)受損及內(nèi)分泌紊亂，據(jù)報道70%～90%的顱咽管瘤患者有內(nèi)分泌功能障礙，70%～80%的患者有視神經(jīng)壓迫癥狀［6］。本組患者中，以內(nèi)分泌功能低下為首發(fā)癥狀者2例(12.5%)，因此而就診者1例(6.25%)，而術前內(nèi)分泌檢查發(fā)現(xiàn)15例(93.8%)患者存在繼發(fā)垂體功能低下，其中以性激素軸及生長激素軸低下為突出表現(xiàn);相較而言，視神經(jīng)損傷是最突出的臨床主訴，13例(81.3%)患者有視神經(jīng)受壓癥狀，10例為首發(fā)癥狀，成為最主要的癥狀。老年顱咽管瘤患者多數(shù)有內(nèi)分泌功能低下而無相關主述的臨床特殊性，考慮與年齡關系巨大。在兒童及青少年患者中，下丘腦—垂體功能受損所致的內(nèi)分泌紊亂可因生長激素、性激素水平低下而較早表現(xiàn)為生長發(fā)育障礙［7］，老年組患者則往往誤認為生長激素、性激素低下的相關癥狀是生理性退化所致。只有垂體壓迫較明顯，出現(xiàn)甲狀腺、皮質(zhì)醇功能低下時或有多飲多尿時才有就診的需求。而壓迫視交叉產(chǎn)生的視力、視野障礙易造成生活困難，故較早就診。因垂體柄受壓而產(chǎn)生的輕中度高PRL血癥也較常見，但未產(chǎn)生相應臨床癥狀，故無相關主訴。

如前所述，本組患者術前下丘腦—垂體功能低下非常常見，但71.4%的患者僅有性激素軸及生長激素軸功能低下，而此二軸系對手術風險的影響遠較腎上腺素軸及甲狀腺素軸功能低下要小，常規(guī)術前不給予補充，但在老年患者合并其他系統(tǒng)疾病，甚至是合并2種以上系統(tǒng)疾病，是否明顯增加手術風險性，需進一步研究以明確。腎上腺素軸及甲狀腺素軸對維系正常機體功能有不可或缺的作用，術前同時或單一存這些激素功能的嚴重低下，可因并發(fā)內(nèi)分泌危象而明顯增加術中及術后的病死率，而及時有效的治療則能避免此類風險。為減少麻醉及手術風險，術前需行ASA評級，以便發(fā)現(xiàn)重要臟器問題并及時給予處理，但ASA評級中無垂體功能低下的評估。而顱咽管瘤患者術前存在嚴重的垂體功能低下者達29.6%，忽略術前垂體功能檢測及評估，這將增加相應的手術風險。

術后下丘腦—垂體功能低下更加常見，術后短期出現(xiàn)腎上腺素軸、甲狀腺素軸功能低下及尿崩的比率較術前明顯增加。故術后早期除補充腎上腺素及甲狀腺素外，還應注意垂體后葉素的補充。老年人顱咽管瘤術后出現(xiàn)的主要并發(fā)癥為多飲多尿及相關電解質(zhì)紊亂，這也是老年患者預后不良的主要原因之一［8］。尿崩所致尿量增多易造成過度脫水，其結(jié)果除增加電解質(zhì)紊亂的可能外，還對血容量、血液黏稠度造成影響，易在老年患者中加重心、腦、腎等重要臟器的負擔，導致繼發(fā)性損害，尤其在是有相關合并癥的患者中［9］。本組患者術后多尿期尿量可多達300 mL/h，需給予垂體后葉紊針劑或醋酸去氨加壓(彌凝)加以控制。絕大多數(shù)術前存在PRL增高的患者，手后PRL水平仍高，考慮與垂體柄的激惹有關，無需過多處理。在圍術期，手術的創(chuàng)傷加之老年患者臟器不同程度的生理退化，及伴有的各種并發(fā)癥，易導致死亡及并發(fā)癥出現(xiàn)，合理的激素應用能使患者平穩(wěn)渡過應激期。

本組老年顱咽管瘤術后永久性垂體前葉功能低下比率較高(90.9%)，故激素長期替代治療的管理直接關系到患者的生活質(zhì)量及預后。過去認為術后最重要的治療是糖皮質(zhì)激素及甲狀腺激素的替代，現(xiàn)在明確在老年生長激素低下的患者中使用小劑量生長激素，也有治療價值［10］。但對于老年顱咽管瘤術后的患者是否有價值，需進一步探討。術后遠期尿崩患者較術后短期尿崩患者明顯減少，這可能與手術損傷垂體柄的部位有關［11］。

顱咽管瘤組織學分為釉質(zhì)型和乳頭型，臨床上多對應表現(xiàn)為囊性和實性型。研究中發(fā)現(xiàn)釉質(zhì)上皮型和鱗形乳頭瘤型顱咽管瘤在年齡方面存在顯著性差異，鱗形乳頭瘤型顱咽管瘤幾乎僅見于成人，釉質(zhì)上皮型以兒童為主，釉質(zhì)上皮型細胞生長活躍，多有囊性變，而鱗形乳頭瘤型生長相對緩慢［12］。本組患者中無單純囊性型患者，囊實性者也以實性為主，多數(shù)合并明顯鈣化，雖無法分析腫瘤性質(zhì)對內(nèi)分泌功能的影響，但乳頭型顱咽管瘤生長緩慢，可能是老年患者術后永久性內(nèi)分泌功能低下比率高的主要原因。腫瘤直徑及體積的大小也對內(nèi)分泌功能造成一定的影響。本組患者中腫瘤直徑小的初發(fā)患者術前及隨訪時內(nèi)分泌功能的保留比腫瘤直徑大的患者好，2例術后無需激素替代治療的患者均為腫瘤直徑小者。

顱咽管瘤是良性腫瘤，理論上說手術全切即能達到完全治愈的目的，但由于腫瘤所在部位，手術風險大，病死率、致殘率均高，尤其是老年患者。本組患者的病死率為31.25%(5/16)，天壇醫(yī)院為21.43%，均明顯高于顱咽管瘤的平均病死率［13］。Isaac等［14］認為手術部分切除加術后放療對內(nèi)分泌功能影響小于手術全切，明確腫瘤全切與垂體前葉功能保留呈負相關關系，因囊內(nèi)放射治療適應征有限未做相關比較。Hetelekidis等［15］發(fā)現(xiàn)在全切腫瘤后尿崩癥發(fā)生率為79%，部分切除加放療為38%，僅行放療為22%。老年顱咽管瘤患者身體狀況差，術前并存癥多，應激能力差，且瘤生長相對較慢，其復發(fā)率通常小于兒童，因此，可考慮行部分腫瘤切除加術后放射治療以期有更好的內(nèi)分泌功能保留率，及相對低的病死率。但本組所有患者為手術治療，無對比數(shù)據(jù)。

腫瘤復發(fā)對內(nèi)分泌功能影響巨大，腫瘤的多次生長本身可對下丘腦區(qū)和垂體造成損害和騷擾，加之隨之而來的多次手術、放療可加重以上結(jié)構(gòu)的損傷。Robert等報道，復發(fā)組較初治組在術前垂體前葉功能低下及垂體后葉功能低下(表現(xiàn)為尿崩)的發(fā)生率有明顯增加。本組患者中3例復發(fā)，術前均存在全垂體功能低下，復發(fā)對患者內(nèi)分泌功能低下而言存在正相關性。

總之，老年顱咽管瘤患者治療前內(nèi)分泌功能低下較為常見，但被嚴重低估。加強術前監(jiān)測評估，對減少因內(nèi)分泌功能低下而增加的手術風險有重要意義。術后內(nèi)分泌功能紊亂較術前更為常見，且多數(shù)為永久性功能損害，其與治療手段及腫瘤本身特點及復發(fā)等有緊密關系。早期合理的給予激素替代治療，定期監(jiān)測內(nèi)分泌水平，對改善老年患者預后有重要意義。

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