抗感染藥物NVC-422

NovaBay公司研發(fā)的NVC-422為第一代具有廣譜抗菌活性，且無(wú)潛在耐藥性的氯化氨基乙磺酸衍生物，該公司將其稱為Aganocide?類化合物。其抗病原菌作用的機(jī)制為通過(guò)對(duì)含硫氨基酸(如蛋氨酸和半胱氨酸)的氧化性修飾導(dǎo)致蛋白失活。時(shí)間－殺菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，病原菌暴露于最低殺菌濃度的本品中數(shù)分鐘即死亡。本品獨(dú)有的作用機(jī)制以及快速殺菌和無(wú)耐藥性的特性使其有別于傳統(tǒng)的抗生素。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:846056-87-9

在多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，該藥的多種非全身給藥的劑型，如局部用凝膠、滴眼劑和溶液劑被分別用于膿皰病、結(jié)膜炎，以及導(dǎo)尿管堵塞、結(jié)垢。臨床前研究及臨床研究表明本品溶液穩(wěn)定性和安全性良好。

藥理作用 NVC-442可有效對(duì)抗能引起多藥耐藥性臨床感染的ESKAPE病原菌(包括大腸桿菌、金葡菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌和其他腸桿菌屬細(xì)菌)、皮膚真菌，以及包括腺病毒在內(nèi)的多種病毒。而且，在耐藥試驗(yàn)中，未檢測(cè)到大腸桿菌、綠膿桿菌或金葡菌對(duì)本品敏感性下降，而上述細(xì)菌對(duì)市售的抗微生物藥物，如環(huán)丙沙星、瑞他帕林、莫匹羅星和夫西地酸均會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

臨床研究 一項(xiàng)有129名年齡介于2～12歲的原發(fā)性非大皰性膿皰病患者參加的隨機(jī)、雙盲、采用序貫治療手段的Ⅱa期臨床研究評(píng)價(jià)了3種不同劑量(含量分別為0.1%、0.5%和1.5%)的NVC-422凝膠劑的療效和安全性。該試驗(yàn)中，受試者于研究中2個(gè)階段期間按1∶2的比例被分為本品低劑量(0.1%)組或中、高劑量(0.5%和1.5%)組，每日3次給藥，持續(xù)7 d。分別于治療末期(第8 d)和隨訪期(第15 d)對(duì)靶病變和所有治療過(guò)的病變處進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用皮膚感染分級(jí)量表(SIRS)記錄靶病變以計(jì)算臨床應(yīng)答率。該量表中涉及5個(gè)主要指征，包括滲出液/膿液、結(jié)痂、紅斑/發(fā)炎、瘙癢和疼痛，根據(jù)其癥狀嚴(yán)重程度計(jì)0～3分。安全性考察指標(biāo)包括治療中途退出情況、不良反應(yīng)(AE)和嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)。滲出液/膿液的SIRS評(píng)分為0分以及不需添加任何其他抗微生物藥物治療視為產(chǎn)生臨床應(yīng)答。用藥后，從受試者患處取樣培養(yǎng)，若培養(yǎng)基上無(wú)病原菌(金葡菌和金黃色釀膿葡萄球菌)出現(xiàn)，或無(wú)膿液即視為產(chǎn)生了細(xì)菌學(xué)療效。其中，入組后3 d內(nèi)需全身或局部給予抗生素或激素類藥物，或出現(xiàn)任何感染并需進(jìn)行全身抗生素治療的受試者數(shù)據(jù)已予排除。結(jié)果顯示:在治療末期，本品0.1%、0.5%和1.5%凝膠劑組的臨床應(yīng)答率分別達(dá)85%、87%和92%;細(xì)菌學(xué)應(yīng)答率分別為87%、90%和95%。各組患者在第15 d未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且對(duì)本品均能良好耐受，未發(fā)生SAE，所有 AE均較輕微并很快得到恢復(fù)。

另兩項(xiàng)研究中本品被用作膀胱沖洗劑。其中一項(xiàng)開標(biāo)記、劑量遞增的Ⅱa期臨床研究在20名伴有無(wú)癥狀性菌尿的長(zhǎng)期置管患者中進(jìn)行，該研究旨在評(píng)價(jià)本品(0.1%和0.2%溶液劑)對(duì)菌尿的抗微生物作用和安全性。入組受試者包括體內(nèi)留置尿管并在入組前至少1周未計(jì)劃更換者或存在無(wú)癥狀性菌尿的患者。于試驗(yàn)第1 d不同時(shí)間點(diǎn)在導(dǎo)尿管取樣口收集伴有無(wú)癥狀性菌尿(細(xì)菌濃度為100 000 cfu·mL－1以上)的置管受試者的尿樣。隨后，給受試者經(jīng)留置導(dǎo)管灌注本品，引流后再灌注1次，并于60 min后再次引流，灌注液體積(25～100 mL)根據(jù)功能性膀胱容積而定，記錄不良反應(yīng)，并于第2、4、7 d繼續(xù)收集尿樣。結(jié)果顯示:在完成所有治療的患者中，本品0.1%劑量組5名患者中有2名、0.2%劑量組5名患者中有4名其尿液中至少有1種病原菌消失。本品能被患者很好地耐受，各治療組均未出現(xiàn)SAE，45%的患者報(bào)告了1種以上不良反應(yīng)，大部分不良反應(yīng)均較輕微，2名受試者治療中出現(xiàn)瞬時(shí)的灼燒感，引流后即緩解。