氟喹諾酮類藥物致跟腱損傷*

康慶偉

(天津市南開(kāi)醫(yī)院，天津 300100)

氟喹諾酮類藥物因其抗菌作用強(qiáng)和抗菌譜廣臨床應(yīng)用廣泛。但其引起的自發(fā)性跟腱損傷(包括跟腱炎和跟鍵斷裂)，雖然其發(fā)生率很低，但后果嚴(yán)重，因此應(yīng)引起臨床醫(yī)生和患者的重視，尤其是老年人、合并使用激素和利尿劑以及腎功能減退者。

1 跟腱損傷涉及的氟喹諾酮類藥物

國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道幾乎涉及到所有上市的氟喹諾酮類藥物，包括左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星和甲磺酸培氟沙星等。在使用氟喹諾酮類藥物與跟腱斷裂關(guān)系的研究中，對(duì)初次及再次就診的47萬(wàn)名患者進(jìn)行調(diào)查，第一次使用氟喹諾酮類藥物的患者發(fā)生跟腱斷裂為2.8萬(wàn)名，使用氟喹諾酮類藥物的人群中跟腱斷裂的發(fā)生率較背景人群高3倍［1］。至2002年12月，澳大利亞藥物不良反應(yīng)顧問(wèn)委員會(huì)(ADRAC)已收到112例與氟喹諾酮藥物相關(guān)的肌腱損傷，其中30例為跟腱斷裂［2］。

1.1 左氧氟沙星 左氧氟沙星致跟腱損傷臨床報(bào)道較多，應(yīng)引起做夠重視。黃愛(ài)芳［3］報(bào)道了1例39歲女性患者，診斷為腹瀉?；颊咴诖舜伟l(fā)病過(guò)程中，共用左克(左氧氟沙星)注射液1次0.4 g，利復(fù)星(甲磺酸左氧氟沙星)注射液1次0.4 g，利復(fù)星片2次共0.4 g及維生素B6、15%氯化鉀、654－2等注射液，并服思密達(dá)、乳酸菌素片口服藥。第3日下午，患者左跟腱處疼痛較劇烈，以致于不能行走，遂于第5日日就診于北京協(xié)和醫(yī)院，診斷為“可疑左跟腱自發(fā)部分?jǐn)嗔选?，跛行持續(xù)約1個(gè)月后，才能勉強(qiáng)正常行走，其間跟腱斷開(kāi)的兩個(gè)斷端處仍不時(shí)疼痛，患者的工作與生活受到嚴(yán)重影響。結(jié)合患者的用藥情況，考慮此次左側(cè)跟腱斷裂與左克、利復(fù)星一類含左氧氟沙星藥有關(guān)。

徐運(yùn)奎［4］報(bào)道，62歲女性患者，因外傷眼部感染入院治療。入院查體健康，給予氧氟沙星100 ml靜脈滴注，Bid。7 d后癥狀控制停藥。但家屬及醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)其行走時(shí)左下肢跛行。持續(xù)1周后恢復(fù)正常。2周后患者因原外傷眼復(fù)感染再次入院，給予上次同廠家同批號(hào)氧氟沙星100ml靜脈滴注，Bid。7 d后，再次發(fā)現(xiàn)患者左下肢跛行。檢查左下肢無(wú)壓痛，X光檢查正常。考慮為藥物所致，遂停藥觀察，2周后恢復(fù)正常。本例患者既往無(wú)腿部疾患，2次使用氧氟沙星后均出現(xiàn)跛行癥狀，停藥1～2周后，又恢復(fù)正常。故考慮跛行為由氧氟沙星所致。其機(jī)理尚不清楚，應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。

夏明波［5］報(bào)道，43歲女性患者，因急性膀胱炎給予左氧氟沙星氯化鈉注射液0.2 g，靜脈注射，2次/d，6 d，用藥至第5日天后雙足跟腱部疼痛，行走疼痛加重，立即停藥觀察。1個(gè)月之后癥狀消失。0.5年后因感染再次靜點(diǎn)左氧氟沙星氯化鈉注射液，3 d后又出現(xiàn)上述癥狀，且較前為甚。查體健，無(wú)其類似病史，沒(méi)有骨刺及外傷史，3個(gè)月不緩解，即予同息痛、利多卡因局部注射，1周1次，3次治愈。

胥德政［6］報(bào)道，38歲男性患者，因右足跟部疼痛2 d入院?；颊? d前因“上呼吸道感染”在當(dāng)?shù)卦\所就診，給予乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.4 g，靜脈滴注，1次/d。治療第2日患者感覺(jué)右足跟部疼痛，第3日癥狀加重來(lái)院就診。查體體溫、血壓、心率等均正常。右足跟腱處壓痛(+)，無(wú)明顯紅腫?？紤]為左氧氟沙星所致無(wú)菌性跟腱炎，即停用左氧氟沙星，囑患者絕對(duì)臥床休息，應(yīng)用呋塞米促進(jìn)藥物排泄，氫化可的松脫敏、抗炎，跟腱部疼痛1周后消失。楊建國(guó)等［7－9］也報(bào)道了4例左氧氟沙星致跟健炎，周軍等［10］報(bào)道了左氧氟沙星致跟腱炎并高熱1例。

1.2 甲磺酸培氟沙星 郭光翠［11］報(bào)道，男性患者56歲，診斷為急性細(xì)菌性痢疾1 d入院，入院后予以甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液100 ml，每日1次靜脈滴注，入院第3日患者在輸入甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液約20 min后出現(xiàn)發(fā)熱，T 37.5℃，未做何特殊處理。10 min后患者突然出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)部疼痛，沿跟腱走向出現(xiàn)一長(zhǎng)約8 cm長(zhǎng)條狀紅腫帶。查體:T 38.5℃，P 110次/min，雙側(cè)跟腱處輕微紅腫、壓痛(+)。即停用甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液，踝關(guān)節(jié)局部絕對(duì)制動(dòng)休息，同時(shí)應(yīng)用呋噻米促進(jìn)藥物排泄、口服非類固醇抗炎藥物、局部按摩等綜合治療。5 d后跟腱部紅腫疼痛漸消退，體溫恢復(fù)正常。本例使用甲磺酸培氟沙星葡萄糖注射液后出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)部疼痛，局部壓痛、紅腫，停藥臥床休息5 d，癥狀消失，考慮為甲磺酸培氟沙星引起的急性跟腱炎。

1.3 環(huán)丙沙星 蔡麗丹等［12］報(bào)道，34歲男性患者，因雙跟腱部酸脹伴陣發(fā)性刺痛3 d入院。4 d前患者因上呼吸道感染，自服環(huán)丙沙星片500 mg，2次/d，次日上午患者右側(cè)跟腱部突發(fā)針刺樣劇烈疼痛，無(wú)小腿后部肌肉牽扯和攣縮樣感，疼痛約持續(xù)2 min后自行緩解，緩解后跟腱部酸脹明顯，腳跟著地時(shí)加重，此后上述癥狀多次出現(xiàn)，并發(fā)展至對(duì)側(cè)跟腱部。發(fā)作間歇時(shí)間無(wú)明顯規(guī)律性，每次疼痛持續(xù)約2～3 min可自行緩解，自貼傷濕止痛膏治療，效果不佳。0.5 h前，癥狀再次出現(xiàn)，急診收住院。查體雙小腿跟腱部輕壓痛，余未見(jiàn)異常。請(qǐng)外科醫(yī)生會(huì)診后確診為跟腱炎。囑患者停服環(huán)丙沙星，改服頭孢氨芐，1 d后跟腱部針刺樣疼痛未再?gòu)?fù)發(fā)。

1.4 洛美沙星 李斯達(dá)等［13］報(bào)道，84歲女性患者，因肺部感染入院。使用鹽酸洛美沙星葡萄糖注射液靜脈滴注，其他藥物有生脈注射液、注射用頭孢哌酮鈉等。第5日傍晚下床時(shí)發(fā)現(xiàn)右跟腱下部有疼痛感，晚上加劇，用扶他林外涂，無(wú)明顯效果且出現(xiàn)腫脹。第6日停用洛美沙星并請(qǐng)骨科會(huì)診，檢查發(fā)現(xiàn)右跟腱下部外側(cè)有明顯腫脹和觸痛，未摸及缺損，診斷為右跟腱損傷，原因待查，繼續(xù)用扶他林外涂，并注意觀察病情變化。第9日無(wú)壓痛，腫脹消退，患者出院。曹雅琴等［14］報(bào)道了洛美沙星致1例46歲女性患者跟腱損傷。

1.5 莫西沙星 毛梓源［15］報(bào)道，慢性阻塞性肺疾病50例，其中25人服用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，另外25人未服用該藥，其余治療方法相同。所有人均無(wú)肌肉無(wú)力及肌腱損傷病史。另外，服用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液患者中8例同時(shí)應(yīng)用激素，11例同時(shí)應(yīng)用利尿劑，觀察其不良反應(yīng)。結(jié)果應(yīng)用莫西沙星后發(fā)現(xiàn)14人出現(xiàn)肌腱斷裂、足痛、跟腱炎及雙下肢無(wú)力等癥狀，停藥后反應(yīng)未消失，不良反應(yīng)率為56%。未應(yīng)用莫西沙星則無(wú)此不良反應(yīng)。出現(xiàn)的14例不良反應(yīng)病例，其中2人因慢性阻塞性肺疾病，治療無(wú)效死亡。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2人兩個(gè)跟腱均有不同程度損傷，還發(fā)現(xiàn)同時(shí)應(yīng)用激素及利尿劑后，足痛加重，有患者夜間發(fā)病因足痛而驚醒，足部產(chǎn)生持續(xù)性疼痛，活動(dòng)時(shí)加劇。

2 高危因素及原因

2.1 高危因素 一項(xiàng)研究［16］，根據(jù)健康保險(xiǎn)索賠記錄，確診947例跟腱斷裂病例，這些病例在過(guò)去的6個(gè)月內(nèi)服氟喹諾酮類藥物的比例較高，氟喹諾酮藥物的蓄積與跟腱斷裂密切相關(guān)。其他危險(xiǎn)因素包括:外傷、男性、注射皮質(zhì)激素、肥胖、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚或軟組織感染、口服皮質(zhì)激素和合用其他抗生素。

Filippucci［17］報(bào)道，一位67 歲男性患者，主訴雙側(cè)足跟痛5 d，有郝－伯二氏病，5 mg/d潑尼松，因急性呼吸道感染口服左氧氟沙星(500 mg/d)10 d，第8日開(kāi)始雙側(cè)足跟痛，否認(rèn)外傷史，觸診跟腱有明顯觸痛。超聲所見(jiàn):彌散性增厚，喪失纖維特性回聲，邊界模糊，雙側(cè)跟腱部分撕裂。本例提示，進(jìn)行激素治療的老年患者，應(yīng)注意考慮使用氟喹諾酮類藥物的風(fēng)險(xiǎn)。

Maurin［18］報(bào)道，一位72歲透析女性患者，患有胰島素依賴性糖尿病，因慢性阻塞性肺病長(zhǎng)期服用潑尼松龍，因急性支氣管炎服用左氧氟沙星1周(首日500 mg，以后每日125 mg)，左氧氟沙星治療結(jié)束的第2日，患者發(fā)現(xiàn)有足跟繼續(xù)牽引痛，局部使用雙氯芬酸乳膏后減輕，右足后動(dòng)受限。12 d后在正常行走時(shí)突然右小腿劇痛，跖屈消失。觸診右小腿柔軟，跟腱中間可觸及明顯裂隙。湯普森試驗(yàn)陽(yáng)性，患者不能用右足站立。超聲發(fā)現(xiàn)右跟腱不連續(xù)。診斷為氟喹諾酮類藥物引起的自發(fā)跟腱斷裂。提示我們:年齡大于60歲，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及腎功能不全者，若與氟喹諾酮類藥物聯(lián)用，發(fā)生跟腱損傷的幾率較大。

毛梓源的［15］報(bào)道提示，莫西沙星與激素及利尿劑合用，加重病人上述跟腱斷裂等不良反應(yīng)癥狀。有報(bào)道［19］，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與速尿存在配伍禁忌，本文結(jié)果也顯示莫西沙星與激素及利尿劑合用，加重病人上述跟腱斷裂等不良反應(yīng)癥狀，

2.2 原因 為考察吉米沙星對(duì)未成年斯普拉－道來(lái)(氏)大鼠跟腱的影響，口腔插管給藥連續(xù)5 d，出生后4周開(kāi)始，給藥劑量600 mg/kg，氧氟沙星及環(huán)丙沙星作對(duì)照，跟腱樣本用電子顯微鏡分析。與空白組比較，吉米沙星、氧氟沙星及環(huán)丙沙星組的跟腱均有超微結(jié)構(gòu)的改變［20］，表明氟喹諾酮類藥物可以破壞跟腱細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

氟喹諾酮類藥物除了可以破壞跟腱細(xì)胞結(jié)構(gòu)外，還可以影響跟腱蛋白的合成，而缺鎂可導(dǎo)致氟喹諾酮類藥物誘發(fā)跟腱毒性［21］。

醫(yī)生用藥時(shí)，應(yīng)囑咐病人仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，并告知可能發(fā)生的不良反應(yīng)。病人在用藥期間也要注意，發(fā)現(xiàn)跟腱處有異常時(shí)，及時(shí)就醫(yī)，限制患肢運(yùn)動(dòng)，多飲水，加速藥物的排泄，可能有利于恢復(fù)。

目前正在研發(fā)的藥物應(yīng)盡量在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上根據(jù)已知構(gòu)效關(guān)系使藥理活性最優(yōu)化、不良反應(yīng)最小化，從而使氟喹諾酮類抗菌藥的新舊更替更加可行，研發(fā)出高效低毒的新一代氟喹諾酮類藥物。同時(shí)，對(duì)各種不良反應(yīng)的機(jī)制應(yīng)深入研究，以期助于氟喹諾酮類抗菌藥的合理應(yīng)用和有效開(kāi)發(fā)。

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