18F-FDG PET-CT在尋找轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶中的臨床價值

葛 冉，趙麗霞，田 蓉，蘇鳴崗，李 林

（1.四川大學華西醫(yī)院核醫(yī)學科，四川 成都 610041；2.解放軍251醫(yī)院腫瘤二科，河北 張家口 075000）

近年來，隨著惡性腫瘤發(fā)病率的逐年升高，不明原發(fā)灶腫瘤（Unknown primary tumor，UPT）也隨之增多。據(jù)文獻報道，UPT占惡性腫瘤病例總數(shù)的0.5%～9%，而只有20%～27%的病例在死亡前能夠明確原發(fā)灶的具體部位[1]。臨床上UPT進展迅速且易早期播散，患者中位生存期僅為2～10月[2-3]。因此，UPT不僅嚴重危害患者的生命健康，還影響腫瘤臨床分期及后續(xù)治療方案的制定。對于UPT，傳統(tǒng)影像學方法只能檢測到20%～35%的原發(fā)灶，即使尸檢也只能找到30%～82%的原發(fā)灶[4-5]。PET-CT集功能顯像和解剖顯像于一體，不僅可以提高原發(fā)灶的檢出率，顯著改善患者預后，而且還可以檢出常規(guī)檢查方法所沒有發(fā)現(xiàn)的局部或遠處轉(zhuǎn)移病灶[6]。本研究目的在于評價18F-FDG PET-CT在尋找轉(zhuǎn)移瘤患者原發(fā)灶中的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入 2007年 6月—2010年 8月在我科行PET-CT全身顯像的164例UPT患者，其中男93例，女71例，年齡17～79歲，平均53.46歲。

納入標準：①既往無惡性腫瘤病史；②經(jīng)病理學檢查診斷為UPT而經(jīng)其它檢查，包括常規(guī)影像學及實驗室等檢查尚未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶；③隨訪時間至少半年且資料完整。按以上標準根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤病理類型將患者分為4組，分別為：腺癌87例，鱗癌37例，未分化癌30例，其余病理類型10例（小細胞癌5例，惡性黑色素瘤3例，腺鱗癌2例）。轉(zhuǎn)移瘤所在部位分別為：淋巴結(jié)84例，骨47例，惡性漿膜腔積液23例，其余部位10例（肝3例，腦2例，脾、胸壁、腹壁1例、卵巢、甲狀腺各1例）。

PET-CT檢出的腫瘤原發(fā)灶均經(jīng)病理學或隨訪證實，隨訪結(jié)果包括其它常規(guī)影像學（包括CT、MRI等），腫瘤標志物、免疫組化等各項實驗室檢查，鼻咽鏡、胃鏡、腸鏡等各種內(nèi)鏡檢查及臨床綜合分析判斷最終確診。

1.2 檢查方法

1.2.1 儀器和試劑

采用荷蘭飛利浦GEMINI GXL PET-CT，同機配置16層螺旋CT，18F由日本住友回旋加速器生產(chǎn)，18F-FDG由北京派特合成模塊生產(chǎn)，放化純>95%。

1.2.2 檢查前準備

檢查前禁食6 h以上，注射顯像劑前常規(guī)要求血糖<8.3 mmol/L，按單位體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG 3.7～5.55 MBq/kg（0.1～0.15 mCi/kg）后囑患者于安靜舒適的暗房靜臥1 h，排空膀胱后行PET-CT掃描。

1.2.3 PET-CT掃描

患者保持仰臥位，閉眼、平靜呼吸，常規(guī)掃描范圍自顱頂至股骨中段，特殊病種 （如可疑病變在下肢）則掃描范圍擴大至足底。首先進行CT定位，然后常規(guī)進行40 mAs低劑量螺旋CT掃描。

掃描參數(shù)：電壓120 kV，電流40 mAs，診斷劑量CT視體位酌情增加至150～200 mAs，層厚5 mm，螺距0.938。同一范圍內(nèi)的PET圖像使用3D模式采集，一般掃描9～11個床位，每床位采集1.5 min。

全身PET-CT掃描結(jié)束后，采用響應線圖像重建（LOR）方法進行圖像處理，獲得PET、CT的橫斷面、冠狀面及矢狀面圖像，并使用CT數(shù)據(jù)對PET圖像進行衰減校正，PET-CT融合圖像通過Syntegra軟件合成。

1.3 圖像分析

由2位具有核醫(yī)學大型設備和CT上崗證的核醫(yī)學科醫(yī)師采用雙盲法讀片，采用目測法及半定量分析法 （標準化攝取值，Standardized uptake value，SUV）相結(jié)合進行綜合判斷。

目測法：選取縱隔和肝臟放射性攝取作為參照。低于縱隔定義為低度攝取，介于兩者之間為中度攝取，高于肝臟為高度攝取。惡性病變放射性攝取一般輕度或明顯高于肝臟。

半定量分析法：選擇最大標準化攝取值（SUVmax）＞2.5作為判定惡性病變的標準。

綜合目測及SUV測定結(jié)果做出相應判斷，結(jié)論不同時相互討論后達成一致。

1.4 數(shù)據(jù)分析及處理

采用SPSS 17.0軟件包對各主要病理類型轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶檢出率進行兩兩比較χ2檢驗，P＜0.05表明有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PET-CT在尋找轉(zhuǎn)移瘤患者原發(fā)灶中的診斷價值

PET-CT共發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶患者86例，包括真陽性84例，假陽性2例。真陽性病例中，肺癌49例，鼻咽癌9例，食管癌5例，肝癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌各3例，胃癌2例，口咽癌、直腸癌、上顎癌、卵巢癌、扁桃體癌、甲狀腺癌、右大腿惡性黑色素瘤各1例。2例假陽性病例PET-CT分別診斷為胃癌和喉咽癌，后經(jīng)胃鏡及喉咽鏡檢查排除惡性病變；PET-CT未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶患者78例，包括真陰性71例，假陰性7例（分別為肺癌4例，肝癌、食管癌、左足惡性黑色素瘤各1例）。

最終結(jié)果中，113例經(jīng)病理學檢查證實，51例經(jīng)隨訪證實。經(jīng)計算得知，PET-CT對原發(fā)灶總檢出率為51.2%（84/164），診斷的特異性97.3%（71/73）、敏感性為92.3%（84/91），準確度94.5%（155/164）、陰性預測值91.0%（71/78）、陽性預測值97.7%（84/ 86）。

2.2 PET-CT在尋找各病理類型轉(zhuǎn)移瘤患者原發(fā)灶中的診斷價值

轉(zhuǎn)移性腺癌87例：PET-CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶48例。47例為真陽性，分別為肺癌34例，乳腺癌3例，肝癌、胰腺癌、胃癌各2例，腎癌、卵巢癌、上顎癌、甲狀腺癌各1例。1例PET-CT診斷為胃癌，后經(jīng)胃鏡下取活組織病理學檢查證實為胃炎；PET-CT未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶39例：真陰性36例，假陰性3例（病理學檢查證實分別為肺癌2例，肝癌1例）。最終結(jié)果中，59例經(jīng)病理學檢查證實，28例經(jīng)隨訪證實，PET-CT檢出率為54.0%（47/87）。

轉(zhuǎn)移性鱗癌37例：PET-CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶22例，其中真陽性21例，分別為肺癌10例，鼻咽癌5例，食管癌4例，扁桃體癌、口咽癌各1例；假陽性1例（PET-CT診斷為喉咽癌，患者于隨訪期間行多次纖維喉鏡檢查并取活組織病理學檢查未見腫瘤細胞）；PET-CT未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶15例，其中真陰性14例，假陰性1例 （胃鏡下取活組織病理檢查證實為食管癌）。最終結(jié)果中，23例經(jīng)病理學檢查證實，14例經(jīng)隨訪證實。PET-CT檢出率為56.8%（21/37）。

轉(zhuǎn)移性未分化癌30例：PET-CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶12例，均為真陽性，分別為鼻咽癌4例，肺癌3例，腎癌2例，肝癌、胰腺癌、食管癌各1例；PET-CT未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶18例，真陰性17例，假陰性1例（隨訪期間患者行多種影像學及實驗室等檢查，經(jīng)臨床綜合分析判斷確診為肺癌）。最終結(jié)果中，24例經(jīng)病理學檢查證實，6例經(jīng)隨訪證實。PET-CT檢出率為40.0%（12/30）。

轉(zhuǎn)移性其它類型癌10例：5例小細胞癌，其中2例PET-CT分別診斷為直腸癌和肺癌，均為真陽性，另3例PET-CT未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶；3例惡性黑色素瘤，1例PET-CT診斷為右大腿惡性黑色素瘤，為真陽性，1例未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，1例為假陰性 （原發(fā)灶為左足）；2例腺鱗癌，1例PET-CT診斷為肺癌，為真陽性，另1例為假陰性（原發(fā)灶為肺）。最終結(jié)果中，7例經(jīng)病理學檢查證實，3例經(jīng)隨訪證實。

2.3 不同病理類型轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶檢出率的差異

18F-FDG PET-CT對常見的3組病理類型轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶檢出率如下：腺癌、鱗癌、未分化癌的原發(fā)灶檢出率分別為 54.0%（47/87）、56.8%（21/37）、40.0%（12/30）。經(jīng)兩兩對比χ2檢驗，18F-FDG PETCT對各主要病理類型原發(fā)灶檢出率之間的差異無統(tǒng)計學意義，統(tǒng)計值見表1。

3 討論

18F-FDG為葡萄糖類似物，其顯像原理是絕大多數(shù)惡性腫瘤細胞具有高代謝的特點，異常增殖，糖酵解顯著增加，對葡萄糖的需求增多，導致瘤細胞內(nèi)大量聚集18F-FDG。由于轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)灶具有組織學的同源性和相似的代謝特征，因此在轉(zhuǎn)移瘤組織內(nèi)也能大量聚集18F-FDG。18F-FDG PET-CT集功能顯像和解剖顯像技術(shù)為一體，有助于轉(zhuǎn)移瘤患者原發(fā)灶的定位，改善腫瘤分期，降低治療失誤，對病人的預后產(chǎn)生積極影響，具有很高的臨床應用價值。2006年美國核醫(yī)學學會 （SNM）和美國放射學會（ACR）對18F-FDG PET-CT顯像在腫瘤中應用的指南已明確指出，18F-FDG PET-CT顯像可用于UPT患者尋找原發(fā)灶[7]。

Table 1 Detection rate of primary site between different location of cases suspected of metastatic tumor

由于轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)灶在治療方案上存在根本性差異，因此明確原發(fā)灶對臨床治療和預后評估具有非常重要的意義。PET-CT不僅可用于尋找轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶，還能檢出之前未確定的轉(zhuǎn)移灶，為轉(zhuǎn)移瘤患者調(diào)整下一步治療計劃提供依據(jù)。Seve等[8]對總共包含221例UPT患者的10組研究作出的Meta分析結(jié)果表明，37%的患者發(fā)現(xiàn)了PET-CT檢查前沒有發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶，34.7%的UPT患者在PET-CT檢查后臨床治療方案發(fā)生了改變。

PET-CT用于UPT診斷的優(yōu)勢主要有以下幾點：①PET全身顯像檢查范圍大，對于沒有特定診斷方向的UPT具有獨到的檢測優(yōu)勢，且能檢測到其它影像學檢查未發(fā)現(xiàn)或難以定性的病灶。②PET-CT檢查將尋找腫瘤原發(fā)灶與改善臨床分期有機結(jié)合，一次顯像即可了解腫瘤具體累及范圍，對制定治療方案有重要價值，尤其適用于可以取得較好療效的UPT。③可通過對病灶解剖定位及功能代謝等方面的研究，揭示腫瘤的一般轉(zhuǎn)移規(guī)律，為通過轉(zhuǎn)移瘤部位尋找原發(fā)灶提供便利。④18FFDG PET對溶骨性轉(zhuǎn)移的檢出效能較優(yōu)，而對于成骨性轉(zhuǎn)移的檢出相對不敏感，PET-CT融合影像可有效避免單獨PET影像對低代謝病灶的漏診（圖1）。

圖2 男，38歲，左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢示轉(zhuǎn)移性鱗癌。圖2a：PET全身顯像示左側(cè)頸部18F-FDG攝取輕度增高，SUVmax為3.51；圖2b～2d：喉咽部病灶PET、CT及融合像，PET顯示SUVmax為5.31，診斷為喉咽癌。半年隨訪期間患者多次行喉鏡未見腫瘤細胞。Figure 2. Male,38 years old.Biopsy of left cervical lymph node was confirmed to be metastatic squamous cell carcinoma.Figure 2a:Whole body PET scan showed increased18FFDG metabolic activity of left cervical,with SUVmax of 3.51;Figure 2b～2d:PET,CT and fusion imaging of lesion in laryngohypopharynx with SUVmax of 5.31 was diagnosed as hypopharyngeal carcinoma.During half a year after PET-CT scan,he underwent laryngoscopes with biopsy several times,but no tumor cell was found.

本研究中，PET-CT對原發(fā)灶的檢出率為51.2%（84/164）。Kwee等[9]對433例UPT患者行系統(tǒng)回顧及Meta分析指出，PET-CT對腫瘤原發(fā)灶的檢出率為37%。鄭容等[10]對54例UPT患者的研究發(fā)現(xiàn)，PET-CT對轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶的檢出率達75.9%。造成國內(nèi)外PET-CT對原發(fā)灶檢出率存在較大差異的原因可能有如下兩點：其一，可能是患者在PET-CT顯像前所做的其它相關(guān)輔助檢查的完善程度不同。國外學者用PET-CT尋找原發(fā)灶前基本已完善了其它相關(guān)的輔助檢查，例如常規(guī)影像學、實驗室等檢查，而國內(nèi)部分患者在行PET-CT檢查前未完善其它相關(guān)檢查。此外，納入病例的構(gòu)成差異也可能是另一個重要原因。國外文獻報道多是研究PET-CT在探測頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶中的價值，由于此類轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶多位于頭頸部如咽隱窩、扁桃體等相對隱匿的位置，病灶體積受限，再加之頭頸區(qū)域腺體分布較多，存在18F-FDG生理性高攝取可能，從而降低對原發(fā)灶的檢出率，而本研究對象不僅包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，還有肝、骨、腦等其它部位的轉(zhuǎn)移瘤。

本研究中有47.6%（78/164）的轉(zhuǎn)移瘤患者未能檢出原發(fā)灶。導致原發(fā)灶未能檢出的原因可能有以下幾點[11]：①由于血管生成不良等因素導致原發(fā)灶腫瘤細胞凋亡，無法被檢出。②原發(fā)灶體積過小且位置隱匿，或原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間相距太近，由于部分容積效應及PET-CT的空間分辨率有限因而難以檢出。③少數(shù)特殊類型腫瘤對18F-FDG攝取過少，對診斷造成困難。④原發(fā)灶所處部位如心肌、膀胱、腸道、腦皮質(zhì)等區(qū)域放射性本底較高，掩蓋了原發(fā)灶的18F-FDG攝取。

腫瘤對18F-FDG的攝取除因各種腫瘤生物學特性不同而存在差異外，還受很多其它因素如局部血流量、乏氧、激素、表皮生長因子及腫瘤周圍炎癥反應等影響，因此，PET-CT在腫瘤原發(fā)灶的診斷中難免存在假陰性和假陽性結(jié)果。產(chǎn)生假陰性的原因可能有原發(fā)灶生長緩慢、偏小且位置隱匿，或腫瘤生物學特征不典型等。PET的空間分辨率一般為5 mm左右，如果原發(fā)灶體積偏小或是位置隱匿，則有可能導致漏診；某些腫瘤轉(zhuǎn)移灶生物學特性不同于原發(fā)灶，可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶較大，而原發(fā)灶卻很小的情況。少數(shù)特殊類型腫瘤如細支氣管肺泡癌、胃印戒細胞癌、腎透明細胞癌等這些腫瘤細胞分化程度較高，瘤細胞含量少，富含黏液，或分子水平的有關(guān)轉(zhuǎn)運體和某些酶的特殊性，致使18F-FDG攝取減少從而導致假陰性。假陽性的產(chǎn)生主要與18F-FDG屬于非特異性腫瘤顯像劑有關(guān)，某些炎性病變、結(jié)核病灶或感染性病變等都可能較多地攝取18F-FDG而導致假陽性。本研究中，1例患者左側(cè)頸部包塊活檢示轉(zhuǎn)移性鱗癌，經(jīng)PET-CT診斷為喉咽癌，然而隨訪期間患者行多次喉咽鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)異常（圖2）。因此，應用18F-FDG PET-CT對UPT進行診斷時應密切結(jié)合臨床，充分重視其它檢查資料進行全面分析。必要時可采用注射呋塞米后多飲水再行延遲PET-CT掃描、聯(lián)用其它特異性較高的腫瘤顯像劑例如11C-乙酸等進行顯像、引入診斷CT消化道對比劑等措施以減少假陰性或假陽性的發(fā)生，提高腫瘤原發(fā)灶檢出的準確性。

綜上所述，PET-CT作為一種高效、無創(chuàng)的全身檢查方法，集功能顯像和解剖顯像于一體，不僅能以較高的靈敏度、特異度檢測到尚未明確的腫瘤原發(fā)灶，還有助于發(fā)現(xiàn)其它影像學方法所沒有發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶及其它病變，顯著改善了UPT患者的臨床分期，為早期制定正確、完整的治療方案提供了真實可靠的依據(jù)，對患者的預后產(chǎn)生了積極影響，具有重要的臨床應用價值。

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