IL-17與腫瘤的關(guān)系①

錢鑫杜嬌金陽

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科衛(wèi)生部呼吸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430022)

IL-17與腫瘤的關(guān)系①

錢鑫杜嬌金陽

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科衛(wèi)生部呼吸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430022)

1863年，R.Virchow基于腫瘤常常發(fā)生在慢性炎癥部位和炎癥細(xì)胞往往出現(xiàn)在腫瘤組織中的事實(shí)，提出了慢性炎癥和腫瘤發(fā)生相關(guān)的假說[1]。隨著近些年來研究的深入，該理論已被廣泛接受。腫瘤細(xì)胞通過產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和趨化因子來募集白細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)，這些白細(xì)胞通過產(chǎn)生一系列的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與腫瘤免疫[1]。

白介素17(Interleukin-17，IL-17)是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥效應(yīng)物質(zhì)和抗微生物蛋白，從而參與多種自身免疫性疾病和感染炎癥[2]。近些年來，發(fā)現(xiàn)IL-17與腫瘤的關(guān)系密切。由于存在正反兩方面的研究證據(jù)，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的確切作用仍不十分明確，一方面IL-17可以通過誘導(dǎo)腫瘤的血管生成等來發(fā)揮促瘤效應(yīng);另一方面它又可以通過增強(qiáng)NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocytes，CTLs)的活性來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。因此，本文就IL-17在腫瘤中所發(fā)揮的作用作一綜述。

1 IL-17/IL-17R的結(jié)構(gòu)及分布

IL-17起初被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原8(Cytotoxic T lymphocytes antigen 8，CTLA-8)，最先是從鼠T細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞中分離而來[3]。隨后編碼人IL-17(hIL-17)的cDNA從CD4+T細(xì)胞庫(kù)中克隆出來，它預(yù)測(cè)的一級(jí)結(jié)構(gòu)中含155個(gè)氨基酸序列，其中包含1個(gè)N端的信號(hào)肽，其結(jié)構(gòu)與嗜T細(xì)胞皰疹病毒開放閱讀框13(HVS13)所編碼的氨基酸序列有72%的一致性，和鼠 CTLA-8有63%的一致性[4]。根據(jù)目前的研究，IL-17家族包括6個(gè)成員，分別是IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)和 IL-17F[5]。體內(nèi) IL-17 的來源很局限，最先被認(rèn)為是由Th17細(xì)胞分泌，一種不同于Th1、Th2的CD4+T細(xì)胞[6]。之后研究發(fā)現(xiàn)參與固有免疫的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC細(xì)胞)、自然殺傷T 細(xì)胞(NK T 細(xì)胞)、γδT 細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-17[7];除了固有免疫細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞也能分泌IL-17[5]。目前越來越多的證據(jù)表明，在腫瘤組織中γδT細(xì)胞才是 IL-17 最主要的來源[8，9]。

與IL-17一樣，人IL-17受體(IL-17R)序列與小鼠IL-17受體有69%的相似性，而與目前已知細(xì)胞因子受體家族絲毫沒有同源性[10]。IL-17R家族包括5個(gè)成員(IL-17RA～I(xiàn)L-17RF)[5]。與 IL-17表達(dá)局限不同，IL-17R廣泛表達(dá)于正常組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等[10，11]。

IL-17受體與其它同源細(xì)胞因子受體一樣為多聚體復(fù)合物，雖然確切的結(jié)構(gòu)尚未明了，但是目前研究發(fā)現(xiàn)，IL-17至少與兩個(gè)IL-17RA和一個(gè)IL-17RC組成的受體復(fù)合物相結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)功能[5]。

2 IL-17的促瘤效應(yīng)

目前多項(xiàng)臨床研究顯示，在胃癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、蕈樣真菌病和SEZARY綜合征等患者外周血或腫瘤組織中可檢測(cè)出IL-17或IL-17mRNA水平增高[12-18]，且其水平與腫瘤的惡性程度相關(guān)，但其促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制尚未明確?？赡芡ㄟ^以下途徑來發(fā)揮作用。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖 一部分研究認(rèn)為IL-17可以通過抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖來發(fā)揮促瘤效應(yīng)。Nam等[19]發(fā)現(xiàn)，在體外IL-17可以抑制多種腫瘤細(xì)胞凋亡;將IL-17R敲除的乳腺癌細(xì)胞植入小鼠后，觀察到腫瘤細(xì)胞凋亡增加。He等[20]也報(bào)道，在 IL-17R缺陷(IL-17R-/-)小鼠中腫瘤細(xì)胞凋亡的數(shù)目明顯增多，同時(shí)抗增殖細(xì)胞核抗原抗體染色顯示腫瘤細(xì)胞增殖明顯減少。除基因敲除小鼠外，在裸鼠中也觀察到類似的效應(yīng)，在接種了含IL-17cDNA-Sq-19和IL-17cDNA-A549的腫瘤組織中觀察到腫瘤細(xì)胞凋亡分別減少了34%和47%[21]。但也有研究認(rèn)為IL-17對(duì)腫瘤細(xì)胞周期及凋亡沒有影響[22]。

2.2 干擾腫瘤免疫 除了抑制腫瘤細(xì)胞凋亡途徑外，IL-17還可以通過抑制特異性免疫應(yīng)答來發(fā)揮促瘤效應(yīng)。Wang等[23]將黑色素瘤、膀胱癌細(xì)胞接種于IL-17基因敲除小鼠(IL-17-/-小鼠)，與野生鼠相比，腫瘤生長(zhǎng)速率降低，腫瘤組織中浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞增多，而且在IL-17-/-小鼠和IL-17-/-IFN-γ-/-小鼠中腫瘤肺部轉(zhuǎn)移的數(shù)量也明顯減少，表明IL-17可能通過抑制機(jī)體特異性免疫應(yīng)答從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而且這種促腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)可以部分抵消IFN-γ的抑制腫瘤作用。此外在IL-17R-/-小鼠、IL-17R-/-IFN-γR-/-小鼠中也觀察到腫瘤生長(zhǎng)緩慢，腫瘤組織內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增多，脾臟、外周血和腫瘤組織內(nèi)骨髓源性抑制細(xì)胞(Myeloid derived suppressor cell，MDSC)細(xì)胞的數(shù)量明顯減少[20];另一方面直接給予IL-17可以觀察到腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，MDSC細(xì)胞增多[20]，故IL-17可能通過抑制CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，誘導(dǎo)MDSC聚集從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和抑制腫瘤免疫反應(yīng)。

IL-17還可以通過擾亂正常的免疫系統(tǒng)功能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)將APC基因突變的(Apc-Min/+)小鼠敲除IL-17A基因后，其腸道腫瘤發(fā)生的數(shù)目明顯減少，腫瘤組織中促炎介質(zhì)和炎癥因子明顯減少，腫瘤組織中淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)減少(CD4+T細(xì)胞過度增殖與腸道腫瘤發(fā)生相關(guān))，CD4+T細(xì)胞和Treg細(xì)胞功能恢復(fù)正?；庖弋惓?脾腫大和胸腺萎縮)狀態(tài)得到改善[24]。但也有實(shí)驗(yàn)指出IL-17對(duì)免疫系統(tǒng)功能無影響。Wakita等[9]發(fā)現(xiàn)IL-17-/-小鼠種植瘤組織內(nèi)CD4+、CD8+、γδT細(xì)胞數(shù)量和比率未見明顯變化，表明IL-17可能不是通過破壞正常的免疫系統(tǒng)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這和之前Wang[23]在 IL-17-/-小鼠中觀察的結(jié)論相反，其原因或許是由于細(xì)胞株不同生物學(xué)效應(yīng)也不同所造成，之前Wang使用的是黑色素瘤、膀胱癌細(xì)胞，而Wakita使用的是纖維肉瘤細(xì)胞。由此可見IL-17對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫作用具有組織器官特異性。

2.3 促進(jìn)腫瘤血管生成 體外研究發(fā)現(xiàn)外源性IL-17 對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖沒有直接的作用[18，21，22，25-28]，但是體內(nèi)研究結(jié)果恰好相反，且可能與促進(jìn)血管生成有關(guān)。在體內(nèi)試驗(yàn)中，小鼠接種含編碼IL-17cDNA的腫瘤細(xì)胞，其腫瘤生長(zhǎng)迅速，腫瘤體積明顯增大[21，25-27]。新生血管對(duì)于所有實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)、維持和轉(zhuǎn)移是必需的[29]。因此推測(cè)IL-17是否通過促進(jìn)血管生成來發(fā)揮促腫瘤作用。Takeshi Kato等[14]在17份卵巢癌腫瘤組織檢測(cè)到11份標(biāo)本表達(dá)IL-17mRNA(64.7%)，而正常卵巢組織未檢測(cè)到 IL-17mRNA，且IL-17陽性的腫瘤組織微血管密度明顯比IL-17陰性標(biāo)本大。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，接種含IL-17cDNA的重組腫瘤細(xì)胞的腫瘤組織中可以發(fā)現(xiàn)血管密度明顯增多，與臨床觀察結(jié)果一致[21-25]。而腫瘤血管密度增高是血管生成活化的顯著表現(xiàn)[29]，從而證實(shí)IL-17可以通過促進(jìn)血管生成來發(fā)揮促瘤作用。

IL-17這種促血管生成的作用可能是通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。Numasaki等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-17促進(jìn)腫瘤血管生成的機(jī)理不僅通過促進(jìn)血管內(nèi)皮遷徙和血管索的形成，而且還通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞或者腫瘤組織產(chǎn)生一系列促血管生成因子(包括VEGF)來打破其和血管生成抑制因子的平衡。在體外實(shí)驗(yàn)中可以觀察到IL-17促進(jìn)纖維肉瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞分泌 VEGF[9，15，30]。在腫瘤組織中也同樣觀察到IL-17與VEGF有關(guān)。Liu等發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中IL-17水平與VEGF表達(dá)正相關(guān)[15]。此外VEGF除了促進(jìn)血管生成外，還可以通過抑制樹突狀細(xì)胞(DC)和多種造血細(xì)胞系的分化成熟和T細(xì)胞成熟來抑制免疫系統(tǒng)的功能，從而造成腫瘤免疫逃逸[31-33]，因此 IL-17尚可通過 VEGF間接發(fā)揮促進(jìn)腫瘤免疫逃逸功能。

除了通過促進(jìn)VEGF生成途徑外，也有研究發(fā)現(xiàn)IL-17可以通過其他血管生成因子發(fā)揮作用。IL-17刺激非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞選擇性上調(diào)血管生成因子 CXCL1、CXCL5、CXCL2和 CXCL8(IL-8)的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)抗CXCR2抗體可以消除絕大部分IL-17所導(dǎo)致的促NSCLC生長(zhǎng)作用[21]。類似的是，IL-17-/-小鼠其腫瘤組織血管密度明顯減少，且IL-17明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞Ang-2和 VEGF轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步說明IL-17可以通過產(chǎn)生血管生成因子來促進(jìn)腫瘤血管生成，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)[9]。

2.4 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn) Chen等[16]發(fā)現(xiàn)IL-17表達(dá)與NSCLC預(yù)后不良和淋巴管生成有關(guān)。其機(jī)制與其促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)有關(guān)，而VEGF-C可以增強(qiáng)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞(LEC)的趨化性和促使內(nèi)皮索狀構(gòu)造形成[34]。在蕈樣真菌病、乳腺癌、垂體瘤起始階段未檢測(cè)到IL-17表達(dá)或者低表達(dá)，而在其進(jìn)展階段則可以檢測(cè)到 IL-17 表達(dá)明顯增高[17、18、35]。這種作用可能是通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MMP-2、MMP-9所致。在垂體瘤患者腫瘤組織中，腫瘤浸潤(rùn)組IL-17、IL-17R、MMP-9水平明顯比非浸潤(rùn)組高，且在浸潤(rùn)組 MMP-9 水平與 IL-17、IL-17R 水平正相關(guān)[35]，與之前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合[26]。在肝癌中，IL-17通過激活NF-κB途徑上調(diào)肝癌細(xì)胞MMP-2和MMP-9表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[36]，且IL-17介導(dǎo)的腫瘤浸潤(rùn)作用可以被MMP-2、MMP-3和MMP-9非特異性拮抗劑所抑制[17]。IL-17除了通過MMPs途徑外，還可以通過ICAM-1途徑。IL-17可以促進(jìn)多種組織細(xì)胞表達(dá) ICAM-1，包括腫瘤細(xì)胞[14，25]。雖然 ICAM-1 與 LFA-1 結(jié)合參與 T-T 細(xì)胞、T細(xì)胞-基質(zhì)細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞間相互作用、NK細(xì)胞的活化、中性粒細(xì)胞的募集、抗原提呈有關(guān)，但有研究發(fā)現(xiàn)ICAM-1與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[37，38]。

2.5 通過細(xì)胞因子途徑發(fā)揮促瘤作用 IL-17除了促血管生成外，還可以誘導(dǎo)其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮間接作用。IL-17可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、DC細(xì)胞等釋放IL-6從而活化腫瘤細(xì)胞Stat3途徑，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)血管生成來發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)[23]。在裸鼠中，皮下接種含hIL-17cDNA的宮頸癌細(xì)胞株，其腫瘤生長(zhǎng)明顯比對(duì)照組迅速，其促腫瘤作用可能與IL-17促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)IL-6和募集巨噬細(xì)胞至腫瘤組織有關(guān)，而IL-6和巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[26]。

3 IL-17的抑瘤效應(yīng)

Chen等[39]在192份胃腺癌標(biāo)本中檢測(cè)到174份表達(dá)IL-17(90.6%)，且Kaplan-Meier生存分析顯示IL-17高表達(dá)的患者五年生存率明顯高于IL-17

低表達(dá)的患者，提示IL-17可能作為一個(gè)保護(hù)性因素抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在卵巢癌、食管癌研究中也發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果[40，41]。而其具體機(jī)制尚未被闡述清楚。其抑瘤效應(yīng)可能通過以下途徑:

3.1 通過 CD4+、CD8+T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫 有直接證據(jù)表明IL-17通過機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。將含IL-17cDNA的腫瘤細(xì)胞接種于裸鼠中，腫瘤生長(zhǎng)與對(duì)照組無明顯差異[27，42]。但將其接種于正常小鼠后發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，且使用抗CD4/CD8單克隆抗體后，腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，提示IL-17可以通過 CD4+、CD8+T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤抑制作用[27]。在結(jié)腸癌中也觀察到相似的現(xiàn)象。Kryczek等[22]將結(jié)腸癌細(xì)胞株MC38接種于IL-17-/-小鼠，與野生小鼠相比，腫瘤體積增長(zhǎng)速度加快，肺內(nèi)有更多的轉(zhuǎn)移灶;同時(shí)腫瘤組織IFN-γ+T細(xì)胞和腫瘤引流淋巴結(jié) IFN-γ+CD4+、IFN-γ+CD8+細(xì)胞數(shù)均較野生鼠少，間接表明IL-17通過募集T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)揮腫瘤免疫抑制作用。

3.2 增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性 IL-17可以通過募集NK細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性發(fā)揮部分抗腫瘤作用。Hirahara[27]等發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染了 IL-17cDNA 的腫瘤組織中NK細(xì)胞數(shù)量明顯增多，且NK細(xì)胞活性抑制劑可減弱小鼠的抗腫瘤免疫，使腫瘤數(shù)量稍增多。而且，IL-17還可以通過增強(qiáng)NK細(xì)胞活性明顯減少腫瘤肺轉(zhuǎn)移[42]。這種效應(yīng)可能是IL-17通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)粘附分子從而增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷細(xì)胞活性[43]。

3.3 促進(jìn)CTLs活化和產(chǎn)生 有報(bào)道顯示IL-17可以通過增強(qiáng)特異性的CTLs活性來抑制血液系統(tǒng)腫瘤如肥大細(xì)胞瘤和漿細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)，有意思的是IL-17并不直接影響CTLs的活性，也不促進(jìn)CTLs表達(dá)效應(yīng)分子，如穿孔素和Fas-L，推測(cè)可能是IL-17通過促進(jìn)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮這種效應(yīng)[28]。有多種機(jī)制可以解釋IL-17促進(jìn)CTLs的產(chǎn)生和活化。IL-17 可以促進(jìn)多種細(xì)胞產(chǎn)生 IL-6[23-26，44]，而 IL-6可以誘導(dǎo)CTLs的產(chǎn)生[28]。此外IL-17還可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL-12[44]，而IL-12不僅可以誘導(dǎo)CTLs的產(chǎn)生而且還可以增強(qiáng)其殺傷活性[45，46]。CTLs表面TCR通過特異性識(shí)別靶細(xì)胞上的pMHCⅠ類、pMHCⅡ類分子復(fù)合物來發(fā)揮殺傷細(xì)胞效應(yīng)，因此pMHC復(fù)合物形成對(duì)CTLs發(fā)揮作用至關(guān)重要。轉(zhuǎn)染IL-17基因纖維肉瘤細(xì)胞(Meth-A)通過強(qiáng)有力的表達(dá)MHCⅠ和MHCⅡ類分子從而誘導(dǎo)特異性的抗腫瘤免疫[27]。

3.4 促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 此外IL-17作為一種強(qiáng)有力的細(xì)胞因子可以募集和促進(jìn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，而中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)在抗腫瘤效益中發(fā)揮重要作用[47]。Hirahara[27]等在轉(zhuǎn)染了IL-17cDNA的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯。而IL-17誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)在卡介苗治療膀胱癌中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。

3.5 抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn) 此外，腫瘤微環(huán)境中的IL-17還可能發(fā)揮抑制腫瘤浸潤(rùn)的作用。在食管癌中，IL-17水平與腫瘤浸潤(rùn)深度成反比[41]。轉(zhuǎn)染hIL-17基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢癌細(xì)胞其侵襲性明顯減弱，肺臟轉(zhuǎn)移能力明顯降低[42]。

4 小結(jié)和展望

腫瘤細(xì)胞微環(huán)境產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子在腫瘤致病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，IL-17一方面可以通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，分泌血管生成因子促血管生成，表達(dá)MMP-2和MMP-9促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，分泌IL-6等細(xì)胞因子，抑制CD4+T、CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織中浸潤(rùn)，抑制IFN-γ的功能等發(fā)揮促腫瘤生成的作用;另一方面通過募集中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+T、CD8+T細(xì)胞至腫瘤組織中，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，促進(jìn)CTL細(xì)胞活化和產(chǎn)生等發(fā)揮抑瘤效應(yīng)。

由于一些關(guān)于IL-17對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用來源于細(xì)胞株的體外實(shí)驗(yàn)，而細(xì)胞株的不同導(dǎo)致所獲結(jié)果也不盡相同。此外細(xì)胞株不能代表腫瘤細(xì)胞。為此，分析這些結(jié)果必須考慮這些因素，如結(jié)腸癌細(xì)胞株中，IL-17可以促進(jìn)SW480、HCT 116、HT-29、Lo-Vo和LS174T表達(dá)VEGF，卻對(duì)MC38表達(dá)VEGF無影響[15，25]。此外對(duì)于同一腫瘤其研究方法不同，所取得的 研 究 結(jié)果 也 大 不相 同，如 卵巢 癌[14、40](表1)。

機(jī)體是個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，各種細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等交織在一起，相互作用、相互制約發(fā)揮著各種各樣的功能。IL-17通過產(chǎn)生IL-6等細(xì)胞因子抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成;另外一方面通過誘導(dǎo)CTLs的產(chǎn)生發(fā)揮抑制腫瘤作用。其促進(jìn)腫瘤或者抑制腫瘤依靠腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞及細(xì)胞因子。因此在未來的研究中我們尚需進(jìn)一步研究腫瘤微環(huán)境中IL-17同各種細(xì)胞因子、趨化因子在腫瘤發(fā)生中的協(xié)同作用，進(jìn)一步研究機(jī)體內(nèi)IL-17來源不同是否對(duì)腫瘤的效益也不同，IL-17是否在腫瘤發(fā)生的各個(gè)階段中發(fā)揮不同作用等等，從而為未來腫瘤定向靶向治療提供充足的依據(jù)。

表1 IL-17與腫瘤關(guān)系表Tab.1 The effect of IL-17 on tumor

(續(xù)表1)

1 Coussens L M，Werb Z.Inflammation and cancer[J].Nature，2002; 420(6917):860-867.

2 Onishi R M，Gaffen S L.Interleukin-17 and its target genes:mechanisms of interleukin-17 function in disease[J].Immunology，2010; 129(3):311-321.

3 Rouvier E，Luciani M F，Mattéi M G et al.CTLA-8，cloned from an activated T cell，bearing AU-rich messenger RNA instability sequences，and homologous to a herpesvirus saimiri gene[J].J Immunol，1993;150(12):5445-5556.

4 Yao Z，Painter S L，F(xiàn)anslow W C et al.Human IL-17:a novel cytokine derived from T cells[J].J Immunol，1995;155(12):5483-5486.

5 Gaffen S L.An overview of IL-17 function and signaling[J].Cytokine，2008;43(3):402-407.

6 Fossiez F，Djossou O，Chomarat P et al.T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines[J].J Exp Med，1996;183(6):2593-2603.

7 Korn T，Bettelli E，Oukka M et al.IL-17 and Th17 cells[J].Annu Rev Immunol，2009;27:485-517.

8 Takeuchi A，Dejima T，Yamada H et al.IL-17 production by γδ T cells is important for the antitumor effect of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin treatment against bladder cancer[J].Eur J Immunol，2011;41(1):246-251.

9 Wakita D，Sumida K，Iwakura Y et al.Tumor-infiltrating IL-17-producing γδT cells support the progression of tumor by promoting angiogenesis[J].Eur J Immunol，2010;40(7):1927-1937.

10 Yao Z，Spriggs M K，Derry J M et al.Molecular characterization of the human interleukin(IL)-17 receptor[J].Cytokine，1997;9 (11):794-800.

11 Haudenschild D，Moseley T，Rose L et al.Soluble and transmembrane isoforms of novel interleukin-17 receptor-like protein by RNA splicing and expression in prostate cancer[J].J Biol Chem，2002; 277(6):4309-4316.

12 Zhang B，Rong G，Wei H et al.The prevalence of Th17 cells in patients with gastric cancer[J].Biochem Biophys Res Commun，2008;374(3):533-537.

13 Zhou P，Sha H，Zhu J.The role of T-helper 17(Th17)cells in patients with medulloblastoma[J].J Int Med Res，2010;38(2):611-699.

14 Kato T，F(xiàn)urumoto H，Ogura T et al.Expression of IL-17 mRNA in ovarian cancer[J].Biochem Biophys Res Commun，2001;282(3): 735-738.

15 Liu J，Duan Y，Cheng X et al.IL-17 is associated with poor prognosis and promotes angiogenesis via stimulating VEGF production of cancer cells in colorectal carcinoma[J].Biochem Biophys Res Commun，2011;407(2):348-354.

16 Chen X，Wan J，Liu J et al.Increased IL-17-producing cells correlate with poor survival and lymphangiogenesis in NSCLC patients[J].Lung Cancer，2010;9(3):348-354.

17 Zhu X，Mulcahy L A，Mohammed R A et al.IL-17 expression by breast-cancer-associated macrophages:IL-17 promotes invasiveness of breast cancer cell lines[J].Breast Cancer Res，2008;10(6): R95.

18 Cirée A，Michel L，Camilleri-Br?et S et al.Expression and activity of IL-17 in cutaneous T-cell lymphomas(mycosis fungoides and Sezary syndrome)[J].Int J Cancer，2004;112(1):113-120.

19 Nam J S，Terabe M，Kang M J et al.TGF-β subverts the immune system into directly promoting tumor growth through IL-17 [J].Cancer Res，2008;68(10):3915-3923.

20 He D，Li H，Yusuf N et al.IL-17 promotes tumor development through the induction of tumor promoting microenvironments at tumor sites and myeloid-derived suppressor cells[J].J Immunol，2010; 184(5):2281-2288.

21 Numasaki M，Watanabe M，Suzuki T et al.IL-17 enhances the net angiogenic activity and in vivo growth of human non-small cell lung cancer in SCID mice through promoting CXCR-2-dependent angiogenesis[J].J Immunol，2005;175(9):6177-6189.

22 Kryczek I，Wei S，Szeliga W et al.Endogenous IL-17 contributes to reduced tumor growth and metastasis[J].Blood，2009;114(2): 357-359.

23 Wang L，Yi T，Kortylewski M et al.IL-17 can promote tumor growth through an IL-6-Stat3 signaling pathway[J].J Exp Med，2009;206 (7):1457-1464.

24 Chae W J，Gibson T F，Zelterman D et al.Ablation of IL-17A abrogates progression of spontaneous intestinal tumorigenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010;107(12):5540-5544.

25 Numasaki M，F(xiàn)ukushi J，Ono M et al.Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth[J].Blood，2003;101(7):2620-2627.

26 Tartour E，F(xiàn)ossiez F，Joyeux I et al.Interleukin 17，a T-cell-derived cytokine，promotes tumorigenicity of human cervical tumors in nude mice[J].Cancer Res，1999;59(15):3698-3704.

27 Hirahara N，Nio Y，Sasaki S et al.Inoculation of human interleukin-17 gene-transfected Meth-A fibrosarcoma cells induces T cell-dependent tumor-specific immunity in mice[J].Oncology，2001;61 (1):79-89.

28 Benchetrit F，Ciree A，Vives V et al.Interleukin-17 inhibits tumor cell growth by means of a T-cell-dependent mechanism [J].Blood，2002;99(6):2114-2121.

29 Cavallaro U，Christofori G.Molecular mechanisms of tumor angiogenesis and tumor progression [J].J Neurooncol，2000;50(1-2): 63-70.

30 Honorati M C，Cattini L，F(xiàn)acchini A.Possible prognostic role of IL-17R in osteosarcoma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2007;133(12): 1017-1021.

31 Gabrilovich D，Ishida T，Oyama T et al.Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo[J].Blood，1998;92(11):4150-4166.

32 Oyama T，Ran S，Ishida T et al.Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell maturation through the inhibition of nuclear factor-kappa B activation in hemopoietic progenitor cells[J].J Immunol，1998;160(3):1224-1232.

33 Ohm J E，Gabrilovich D I，Sempowski G D et al.VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immune suppression[J].Blood，2003;101(12):4878-4886.

34 Chen X，Xie Q，Cheng X et al.Role of interleukin-17 in lymphangiogenesis in non-small-cell lung cancer:Enhanced production of vascular endothelial growth factor C in non-small-cell lung carcinoma cells[J].Cancer Sci，2010;101(11):2384-2390.

35 Qiu L，He D，F(xiàn)an X et al.The expression of interleukin(IL)-17 and IL-17 receptor and MMP-9 in human pituitary adenomas[J].Pituitary，2011;14(3):266-275.

36 Li J，Lau G K，Chen L et al.Interleukin 17A promotes hepatocellular carcinoma metastasis via NF-κB induced matrix metalloproteinases 2 and 9 expression[J].PLoS One，2011;6(7):e21816.

37 Rosette C，Roth R B，Oeth P et al.Role of ICAM1 in invasion of human breast cancer cells[J].Carcinogenesis，2005;26(5):943-950.

38 Roland C L，Harken A H，Sarr M G et al.ICAM-1 expression determines malignant potential of cancer[J].Surgery，2007;141(6): 705-707.

39 Chen J G，Xia J C，Liang X T et al.Intratumoral expression of IL-17 and its prognostic role in gastric adenocarcinoma patients[J].Int J Biol Sci，2011;7(1):53-60.

40 Kryczek I，Banerjee M，Cheng P et al.Phenotype，distribution，generation，and functional and clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments[J].Blood，2009;114(6):1141-1149.

41 Lv L，Pan K，Li X D et al.The accumulation and prognosis value of tumor infiltrating IL-17 producing cells in esophageal squamous cell carcinoma[J].PLoS One，2011;6(3):e18219.

42 Hirahara N，Nio Y，Sasaki S et al.Reduced invasiveness and metastasis of Chinese hamster ovary cells transfected with human interleukin-17 gene[J].Anticancer Res，2000;20(5A):3137-3142.

43 Honorati M C，Neri S，Cattini L et al.IL-17 enhances the susceptibility of U-2 OS osteosarcoma cells to NK cell lysis[J].Clin Exp Immunol，2003;133(3):344-349.

44 Jovanovic D V，Di Battista J A，Martel-Pelletier J et al.IL-17 Stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines，IL-β and TNF-α，by human macrophages[J].J Immunol，1998;160(7): 3513-3521.

45 Trinchieri G.Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity [J].Nat Rev Immunol，2003;3(2):133-146.

46 Markiewicz M A，Wise E L，Buchwald Z S et al.IL-12 enhances CTL synapse formation and induces self-reactivity[J].J Immunol，2009; 182(3):1351-1361.

47 Katano M，Torisu M.Neutrophil-mediated tumor cell destruction in cancer ascites[J].Cancer，1982;50(1):62-68.

48 Glenn D.Cytokins in cancer pathogenesis and cancer therapy[J].Nat Rev Cancer，2004;4(1):11-22.

49 Lewis C E，Leek R，Harris A et al.Cytokine regulation of angiogenesis in breast cancer:the role of tumor-associated macrophages[J].J leukoc Biol，1995;57(5):747-751.

[收稿2011-11-10 修回2011-12-22]
(編輯 張曉舟)

R392.12

A

1000-484X(2012)08-0760-07

10.3969/j.issn.1000-484X.2012.08.021①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81072400)和武漢市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(20116103834001)

錢 鑫(1987年-)，男，在讀碩士，主要從事肺癌發(fā)生機(jī)制的研究，E-mail:moneystarnihao@163.com;

及指導(dǎo)教師:金 陽(1970年-)，男，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事肺癌發(fā)生機(jī)制的研究，E-mail:whuhjy@sina.com。