冠狀動脈瘤的發(fā)生可能與炎癥機制有關(guān)*

李建軍

冠狀動脈瘤的發(fā)生可能與炎癥機制有關(guān)*

李建軍

冠狀動脈瘤(CAE)是較易識別的一種冠狀動脈造影異?，F(xiàn)象，表現(xiàn)為冠狀動脈的異常擴張，其發(fā)生率約為0.3%～5.3%。冠狀動脈造影是該病診斷的金標準，能明確提示動脈瘤的大小、形狀、發(fā)生部位和數(shù)量。雖然近年來CAE的發(fā)病率有所上升，但對其發(fā)病機制的認識仍存有爭議。有報道提示在幾種情況下可明顯增加CAE的發(fā)病率，包括動脈粥樣硬化性血管病變、雜和子家族性高膽固醇血癥、應用除草劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和硝酸鹽、既往血管球囊成形術(shù)、多發(fā)性動脈炎和川崎病。除此之外，CAE的可能危險因素還包括基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制物失衡、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因表型差異、血漿同型半胱氨酸水平升高、可卡因的應用、吸煙、血管損傷及糖尿病等?，F(xiàn)有的大量研究表明，炎癥是動脈粥樣硬化各個發(fā)病階段的重要機制，在急性血栓性并發(fā)癥及其臨床事件的發(fā)生上炎癥現(xiàn)象最為突出。新近的研究也顯示，CAE的發(fā)生和發(fā)展與炎癥反應相關(guān)，表現(xiàn)為炎性細胞因子和C-反應蛋白水平升高。因此，對CAE形成過程中炎癥機制的研究，尤其是促炎和抗炎通路的全面理解可能更有助于尋找新的治療方法。

冠狀動脈瘤;炎癥;C-反應蛋白*

項目:本文由國家自然科學基金(81070171)，北京市自然科學基金(7082081)和中國高等教育博士點項目專項研究基金(20111106110013)部分資助

冠狀動脈瘤(CAE)臨床上并非少見，也較易識別，表現(xiàn)為血管造影或病理檢查中冠狀動脈異常擴張，檢出率為 0.3%～5.3%［1］，在造影證實為冠心病患者中的發(fā)病率為1% ～5%［2］。雖然推測50%以上的CAE與動脈粥樣硬化有關(guān)，但其確切病因仍不完全清楚［1］。但可以肯定并表現(xiàn)一致的研究結(jié)果是瘤樣擴張的冠狀動脈節(jié)段的組織病理學檢查均顯示動脈中層受損［2］。

CAE的確切定義是冠狀動脈節(jié)段性擴張，其直徑大于臨近正常節(jié)段的1.5倍［1］。CAE診斷的金標準是冠狀動脈造影，可提供有關(guān)冠狀動脈瘤的大小、形狀、部位和數(shù)量等主要影像學信息，其表現(xiàn)是不規(guī)則的、彌漫的或囊狀，或紡錘狀的冠狀動脈擴張。病理解剖通常較為彌漫性病變并累及冠狀動脈全長，但也可表現(xiàn)為間斷和(或)局限性。如單支冠狀動脈全長均擴張歸為彌漫型(圖1)，僅部分擴張則為局灶型(圖2)。

圖1 右冠狀動脈彌漫性瘤樣擴張 圖2 冠狀動脈左回旋支局限性瘤樣擴張

1 冠狀動脈瘤的臨床意義

心導管術(shù)的問世使臨床上對CAE活體診斷成為可能。CAE的發(fā)病率綜合各家報道約0.3% ～5.3%，但據(jù)文獻報道近年來有上升趨勢［3］。CAE常與阻塞性冠狀動脈病變并存。其發(fā)病的主要機制多認為是中層退行性變，導致覆蓋正常內(nèi)皮的冠狀動脈發(fā)生瘤樣改變。

近年來，CAE的發(fā)病率有所上升。但是否與血管造影和血管成形術(shù)的臨床應用增加有關(guān)尚不清楚。盡管其發(fā)病率上升，但有關(guān)其發(fā)病機制研究仍明顯不足并尚存爭議。事實上，CAE作為冠狀動脈粥樣硬化的變異形式，并非罕見。在臨床上易發(fā)生不良冠狀動脈事件如血管痙攣、血栓形成以及夾層等［4］。研究發(fā)現(xiàn)，CAE與心肌梗死危險性增加強烈相關(guān)［5］。一項研究尚發(fā)現(xiàn)，30例CAE患者中有28例出現(xiàn)心絞痛樣癥狀，18例發(fā)生透壁性心肌梗死［6］。

有學者采用TIMI分級對CAE患者的冠狀動脈血流進行評價［7］。雖然結(jié)構(gòu)上的改變(冠狀動脈管壁損壞、擴張)能夠解釋為什么CAE患者易于發(fā)生血栓和血管痙攣，而伴存的血流緩慢，則可能是出現(xiàn)心絞痛癥狀的原因，甚至是一些CAE患者發(fā)生心肌梗死的危險因素之一。

2 冠狀動脈瘤的臨床特征

對1100例患者進行血管造影，CAE患者58例，其中只有5例CAE而沒有冠狀動脈狹窄，提示單純CAE較少見［5］。而且CAE多見于右冠狀動脈。對4332例患者血管造影資料的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CAE的發(fā)病率為3.39%［4］。大部分(77.6%)CAE患者合并有冠狀動脈狹窄。CAE累及一支血管的約49.7%，大多數(shù)(132人)發(fā)生在右冠狀動脈，而且擴張程度最重。絕大多數(shù)CAE患者發(fā)生在男性(91.2%)，吸煙者(56.5%)，年齡比沒有CAE的患者年輕［(60.8±11.7)歲 vs(63.3±10.7)歲，P=0.01］。Logistical回歸分析顯示只有男性與CAE有相關(guān)性(OR=3.33，95%CI 1.81～6.13)，糖尿病與無CAE獨立相關(guān)(OR=0.65，95%CI0.43 ～0.89)。

近來，Giannoglou等［2］在北希臘的連續(xù)10524例患者中冠狀動脈造影資料進行研究。發(fā)現(xiàn)CAE患者287例(2.7%)。其臨床特點為男性發(fā)病率顯著高于女性;在男性患者而非女性患者中，年輕者CAE發(fā)病率高;CAE在右冠狀動脈中的發(fā)病率顯著高于前降支和回旋支;而冠狀動脈病變往往更易累及前降支;而且，發(fā)生于右冠狀動脈的CAE與前降支的冠狀動脈病變呈強相關(guān)。

另有研究對6983例連續(xù)患者的冠狀動脈造影進行分析顯示，134(2%)例患者為孤立性CAE［8］。在118例有癥狀的患者中，34例(25%)有心肌梗死病史或表現(xiàn)為心肌梗死首發(fā)，32例梗死部位與CAE血管相關(guān)。62例血脂異常的患者中，42例(65%)為高甘油三酯血癥。前降支是最常見的受累血管。彌漫性CAE最常見于右冠狀動脈，一例患者發(fā)生了自發(fā)性CAE夾層;彌漫性CAE多發(fā)生于右冠狀動脈而局灶性多發(fā)生于前降支。

無冠狀動脈病變的即孤立性CAE患者死亡率為6%，合并明顯冠狀動脈狹窄的死亡率為 7%［1］，與 Cokkinos等［4］對CAE患者的5年隨訪結(jié)果相同。后者報道的死亡率分別為10%和9.5%，與無CAE的急性冠狀動脈綜合征患者的11.9%相似。

3 冠狀動脈瘤的可能致病因素

CAE的發(fā)病率在近年似有上升趨勢。盡管其確切病因尚未清楚，幾種情況可能使CAE發(fā)病率的增加。如粥樣硬化性血管病變、雜合子家族性高膽固醇血癥、使用除草劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和硝酸鹽(可能是刺激一氧化氮合成的作用)、既往動脈球囊血管成形術(shù)、多發(fā)性動脈炎和川崎?。?-6］。

另外，CAE形成的可能致病因素還有分子生物學機制包括有基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)失衡、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因型、高同型半胱氨酸以及可卡因濫用、吸煙、血管外傷和糖尿病等［7-16］。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制物失衡

MMPs是降解細胞外基質(zhì)成分的一組酶。這些酶在許多的生化過程中都有重要作用，如胚胎發(fā)生、創(chuàng)傷愈合、血管形成、組織重塑和某些疾病如癌癥和動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。迄今在人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了23個MMP基因，大多數(shù)是多區(qū)域蛋白。最近，有人提出它們在MMPs的不同表達中的作用及其與TIMPs之間的關(guān)系是CAE的潛在致病因素［4-7］。而且有報道提出，CAE患者大動脈瘤的發(fā)生率較高，可能意味著有共同的發(fā)病機制。在一個病案報道中，Kajinami等描述彌漫CAE患者冠狀動脈組織標本中有幾種MMPs免疫活性增加。另外，川崎病中循環(huán)中可能導致冠狀動脈病變發(fā)生的MMPs/TIMPs不平衡較為明顯［5］。

Tengiz等［7］推測 MMP/TIMP失衡可能是 CAE的發(fā)病機制。動脈和小動脈主要由中層血管層調(diào)節(jié)其管壁的張力和強度。對發(fā)生瘤樣擴張的冠狀動脈進行組織病理檢測，結(jié)果顯示血管各層都存在廣泛的損害，尤其是中層和內(nèi)膜層。這些改變的嚴重程度與CAE直徑相關(guān)。MMPs能夠降解動脈壁細胞外基質(zhì)中多種成份。因此MMPs與TIMPs之間的不平衡可能介導這種破壞性的改變，而循環(huán)中金屬蛋白酶水平能夠反映其在血管壁的水平。對一系列的CAE患者的研究發(fā)現(xiàn)，血液中MMP-3的水平在CAE患者高于對照組，提示MMP-3可能通過對細胞外基質(zhì)蛋白的降解作用而參與CAE的致病機制。

另外，近年來的研究顯示CAE患者頸總動脈內(nèi)膜—中層厚度顯著低于單純冠狀動脈疾病患者，提示CAE合并冠狀動脈疾病患者頸動脈內(nèi)膜—中層厚度降低可能有與冠狀動脈疾病本身不同的致病機制［5］。

5 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因型

實驗研究資料顯示，腎素血管緊張素系統(tǒng)激活可增強血管壁的炎癥反應或激活基質(zhì)金屬蛋白酶。另外，ACE插入/缺失(ID)多態(tài)性與血管張力和CAE的發(fā)生相關(guān)［8］。因此，有人推測，ACE基因多態(tài)性可能是影響CAE的潛在因素。Uyarel等［8］對接受冠狀動脈造影的112例患者進行了回顧性評價。兩組患者ACE的ID基因型進行分析發(fā)現(xiàn)，第一組為發(fā)生CAE的56例患者。第二組有明確冠狀動脈病變，無CAE證據(jù)。采用聚合酶鏈反應檢測ACE基因型。結(jié)果顯示，第一組中DD基因型比率高于第二組(分別為39%和18%，P＜0.05)。而Ⅰ等位基因在第二組明顯高于第一組(分別為82.1%和60.7%，P＜0.05)。據(jù)此作者認為，ACE DD基因型可能是CAE的危險因素。

除上述危險因素之外，一些非經(jīng)典的危險因素亦是當前心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點。盡管可能的機制尚未充分了解，有學者認為CAE可能是動脈粥樣硬化發(fā)生血管重塑的初始狀態(tài)。然而，尚不清楚的是，為什么一些冠心病患者發(fā)生了CAE而大多數(shù)患者并未如此。既往的組織病理研究發(fā)現(xiàn)，在CAE中有彈性蛋白，膠原和細胞外基質(zhì)損傷以及炎性細胞聚積［6］。這些發(fā)現(xiàn)使人們產(chǎn)生了這樣一個推理，即CAE病理機制可能與血管張力及結(jié)構(gòu)和組織血管緊張素Ⅱ有關(guān)，而后者在血管壁通路中起重要作用。Diet等［7］證實，在炎性細胞和巨噬細胞存在的部位有組織ACE激活存在，而且缺失型多態(tài)性使ACE活性增加，在CAE形成中有關(guān)鍵作用。

6 同型半胱氨酸水平

高同型半胱氨酸被認為是動脈疾病包括冠心病、腦血管疾病和外周血管疾病的獨立危險因素［4］。近來，有學者［9］對孤立性即不合并冠狀動脈狹窄的32例CAE患者和30例冠狀動脈造影正常的對照者進行研究，發(fā)現(xiàn)單純CAE患者血漿同型半胱氨酸水平顯著高于對照組［(14.9±4.5)mmol/L vs(8.6±19)mmol/L，P＜0.001］。此外，他們還發(fā)現(xiàn) CAE的節(jié)段數(shù)量與血漿同型半胱氨酸水平顯著正相關(guān)(γ=0.537，P=0.002)。提示血漿同型半胱氨酸水平可能與CAE的發(fā)生有關(guān)。

7 周圍精索靜脈曲張

近年來發(fā)現(xiàn)CAE患者周圍精索靜脈曲張發(fā)生率增加。來源于35例男性CAE患者的資料顯示，62%(21人)的CAE患者有精索靜脈曲張［6］，顯著高于單純冠心病患者，提示CAE的發(fā)生機制可能進一步增加易感患者發(fā)生精索靜脈曲張。

8 應用可卡因

CAE雖見于0.2%至5%血管造影的患者，也可能與動脈粥樣硬化、川崎病和一些其它少見疾病有關(guān)。最近，Satran等［10］對連續(xù)112例有應用可卡因史并且行冠狀動脈造影的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，可卡因應用者的CAE發(fā)病率明顯高于對照組(分別為30.4%和7.6%)。提示可卡因的使用可能有增加形成CAE的傾向，繼而成為心肌梗死的病因。

9 其它可能致病因素

吸煙［4］和家族型高膽固醇血癥［6］也認為是CAE的成因之一，糖尿病與CAE獨立負相關(guān)［5］。也有少數(shù)數(shù)據(jù)顯示應用二硝酸異山梨醇酯治療的患者似乎能加速CAE的進展［11］。有人提出無冠狀動脈狹窄的CAE屬于非動脈粥樣硬化起源;認為一氧化氮是這些動脈的強擴張劑，參與CAE的發(fā)病機理。

10 炎癥與冠狀動脈瘤

炎癥在防御感染性物質(zhì)和損傷中起重要作用。人類已初步了解到在引起急性或慢性炎癥反應的先天或獲得性免疫中的許多分子細胞基礎(chǔ)及發(fā)生與發(fā)展的基本過程［5］。近年來的研究指出，炎癥是動脈粥樣硬化各個階段的重要特征。炎癥通路在急性血栓并發(fā)癥及其臨床事件中表現(xiàn)最為典型。因此，目前無論從理論上還是從臨床實踐上都越來越認識到炎癥在動脈粥樣硬化中的重要性。有數(shù)據(jù)顯示CAE與代表炎癥活動的炎性細胞因子和C反應蛋白(CRP)水平升高相關(guān)。因此，對炎癥機制尤其是CAE中促炎和抗炎通路的深入了解有助于促進研發(fā)新的防治方法，減少其發(fā)生。

新近的研究提示，細胞因子誘導的組織炎癥在腹主動脈瘤發(fā)病中有一定作用，而且有資料證實在這些患者循環(huán)中白介素-6(IL-6)水平升高。Tokgozoglu等［12］對43例CAE患者研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，CAE患者血清IL-6水平顯著升高，可能提示炎癥通路的潛在作用。

Turhan等［13］選擇32例孤立CAE患者，與32例冠心病合并CAE的患者和30例血管造影正常者進行對比分析，以炎癥的特殊標記物—血漿CRP水平為主要指標。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP水平在孤立CAE患者中顯著升高，提示CAE的發(fā)病機制中可能涉及更嚴重的炎癥機制。但是Finkelstein等［14］最近公布的數(shù)據(jù)顯示，CAE與冠心病以及正常對照組之間血CRP水平?jīng)]有顯著差異，CRP與循環(huán)MMP/TIMP水平之間也沒有相關(guān)性。從而對炎癥在這些人群中作為CAE的形成機制提出質(zhì)疑。

事實上，有關(guān)炎癥在CAE中的作用的研究資料尚少。Yilmaz等［15］發(fā)現(xiàn)單純CAE病人血漿可溶性細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-選擇素水平較冠心病不合并CAE患者以及冠狀動脈正常的對照組升高，提示在這些患者的冠狀動脈循環(huán)中存在更嚴重和廣泛的慢性炎癥。另外，Turhan等［16］發(fā)現(xiàn)孤立性CAE和冠心病合并CAE患者血中ICAM-1及VCAM-1水平較冠狀動脈正常的對照組升高。我們新近的研究也發(fā)現(xiàn)，CAE患者血IL-6和CRP水平較正常對照和單純冠心病患者為高。這些研究結(jié)果均提示血管壁炎癥可能在CAE的發(fā)病機制中有一定作用。

11 臨床提示

盡管CAE是熟知的血管造影現(xiàn)象，其潛在病理機制目前仍不清楚。但臨床上CAE并非常見，其存在可能與心絞痛、血栓形成和心肌梗塞發(fā)生有關(guān)。因此，積極開展其發(fā)生機制的研究具有一定的臨床價值。

由于CAE的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，更凸現(xiàn)出探討其致病危險因素的重要性。許多研究表明動脈粥樣硬化是一類炎癥性疾病。盡管在動脈粥樣硬化過程中CAE形成的機制尚不清楚，但了解到動脈粥樣硬化誘導的CAE最初起源于中層的變薄和/或削弱。因此，CAE可能與冠狀動脈粥樣硬化合并出現(xiàn)。這些研究可能會闡明CAE的致病機制，也可能幫助研發(fā)新的減輕血管損傷的治療模式。

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(編輯:王寶茹)

100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 血脂異常與心血管疾病診療中心

李建軍 教授 博士 博士研究生導師 主要從事炎癥、血脂異常與冠心病診療與研究 Email:lijnjn@yahoo.com.cn

R54

C

1000-3614(2012)03-0234-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.023

2012-03-13)

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