控制“血壓晨峰”，降壓治療的新目標(biāo)——訪吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心血管疾病診治中心主任、肺動(dòng)脈栓塞診治中心主任鄭楊教授

文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》記者 凌 寒

控制“血壓晨峰”，降壓治療的新目標(biāo)
——訪吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心血管疾病診治中心主任、肺動(dòng)脈栓塞診治中心主任鄭楊教授

文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》記者 凌 寒

2012年6月8日至10日，第四屆長城多學(xué)科交叉心血管疾病論壇在美麗的吉林省長春市隆重舉行。據(jù)記者了解，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)主辦，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院承辦的這場論壇，是與心血管疾病相關(guān)的、來自不同的學(xué)科門類的多學(xué)科“碰撞學(xué)術(shù)火花、促進(jìn)交叉融合、尋求共贏共識(shí)”的學(xué)術(shù)盛會(huì)。吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心血管疾病診治中心主任、肺動(dòng)脈栓塞診治中心主任鄭楊教授，與胡大一教授、霍勇教授一起，出任本次論壇的大會(huì)主席。

另據(jù)記者了解，從事心血管內(nèi)科臨床、教學(xué)和科研工作近30年的鄭楊教授，對心力衰竭、高血壓、冠心病、心律失常、心肌梗死、心肌病、肺栓塞等心血管熱點(diǎn)領(lǐng)域有著深厚的造詣，并擅長心血管相關(guān)交叉學(xué)科疾病的診療；近年來她提出的“控制血壓晨峰，是降壓治療的新目標(biāo)”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，受到了業(yè)內(nèi)同仁的廣泛關(guān)注。日前，本刊記者就“血壓晨峰”的相關(guān)問題，深入采訪了鄭楊教授。

血壓晨峰，無法忽視的臨床意義

采訪一開始，鄭楊教授首先介紹說：“人的血壓在24小時(shí)內(nèi)并不是一成不變的，它一直處于波動(dòng)狀態(tài)。這種波動(dòng)就是血壓變異。猶如激素的分泌可隨時(shí)間變化而變化，人的血壓也有自然節(jié)律，這是正常的生理現(xiàn)象。正常人的收縮壓及舒張壓呈明顯的晝夜節(jié)律。在絕大多數(shù)血壓正常的人群和三分之二的高血壓病人中，夜間血壓比日間血壓要低10%左右。人的血壓的晝夜節(jié)律可以讓心、腦、腎全身血管在夜間得到充分的‘休息’，這屬于正常的生理調(diào)節(jié)。”

談到這里，鄭楊教授更為具體地解釋說，在24小時(shí)內(nèi)，人的血壓變異程度最大的時(shí)間段就是清晨。因?yàn)樵谶@段時(shí)間內(nèi)，人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開始活動(dòng)，血壓從相對較低水平迅速上升為較高水平，甚至也達(dá)到一天內(nèi)最高的水平。這種清晨血壓急劇上升的現(xiàn)象，就是“血壓晨峰（Morning Blood Pressure Surge，MBPS）”。

關(guān)于血壓晨峰的發(fā)生機(jī)理，鄭楊教授認(rèn)為，這與神經(jīng)體液因素有關(guān)?！笆紫仁墙桓猩窠?jīng)系統(tǒng)在人清晨睡醒后被激活。健康人清醒并開始活動(dòng)后，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性便會(huì)迅速增強(qiáng)，血漿中兒茶酚胺等縮血管物質(zhì)水平顯著升高，心率加快、心搏量加大、心輸出量增加。在已經(jīng)存在阻力小動(dòng)脈重構(gòu)和血管收縮反應(yīng)性增強(qiáng)的高血壓患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性迅速增強(qiáng)引起周圍血管阻力顯著增大，因此較多的高血壓患者晨起血壓急劇升高。其次是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活。人的血漿腎素活性經(jīng)上午的峰值后逐漸下降，于下午4時(shí)降到最低，繼而逐漸升高，持續(xù)整夜，到第二天上午8時(shí)再次達(dá)到峰值。血漿醛固酮水平與血漿腎素活性水平的晝夜節(jié)律相似，即在早晨想起床時(shí)達(dá)峰值；可通過擴(kuò)大血容量，促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺等機(jī)制，顯著升高血壓。第三是人的血漿皮質(zhì)醇也于清晨達(dá)到高峰，這便增加了冠狀動(dòng)脈及動(dòng)脈系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性。第四是人體血液流變學(xué)的變化導(dǎo)致清晨血壓升高。臨近清晨，人體的血小板易于聚集，血液黏度增高，可以通過增加外周阻力，也可以通過血漿腎素活性升高等環(huán)節(jié)使血壓升高。最后一個(gè)因素是，在清晨時(shí)段，人的動(dòng)脈壓力感受器敏感性降低，這也可能是清晨血壓變異幅度較大的原因之一……”

鄭楊教授繼續(xù)解釋說：“人的血壓波動(dòng)現(xiàn)象十分具有臨床意義。比如說心腦血管疾病的發(fā)生也呈明顯的晝夜節(jié)律，心肌梗死、心源性猝死，及腦卒中等都于清晨高發(fā)，而夜間發(fā)生率較低。這些現(xiàn)象說明，清晨血壓急劇升高或者說異常血壓晨峰現(xiàn)象，可能與心血管疾病的發(fā)生有密切的關(guān)系。到目前為止，學(xué)術(shù)界已經(jīng)明確了血壓晨峰過高是心血管病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但將血壓晨峰真正用于臨床高血壓患者的管理實(shí)踐，還有很多問題需要解決。”

清晨，高血壓病人的“危險(xiǎn)時(shí)段”

之所以說“血壓晨峰真正用于臨床高血壓患者的管理實(shí)踐，還有很多問題需要解決”，鄭楊教授首先舉了一個(gè)例子：“比如說，目前關(guān)于血壓晨峰，行業(yè)內(nèi)還缺乏統(tǒng)一的定義和計(jì)算方法。目前國內(nèi)外研究認(rèn)為，‘睡眠-谷’晨峰值和‘睡眠-醒’晨峰值更具有臨床研究價(jià)值。而所謂‘睡眠-谷’晨峰值，就是指人起床后兩小時(shí)的平均血壓與包括夜間最低血壓在內(nèi)的一小時(shí)平均血壓，也就是最低血壓及其前后兩個(gè)血壓共三個(gè)血壓測得值的平均值之間的差值；而‘睡眠-醒’晨峰值，則是指人起床后兩小時(shí)平均血壓與起床前兩小時(shí)內(nèi)平均血壓之間的差值?！?/p>

鄭楊教授繼續(xù)介紹說，除上述“睡眠-谷”晨峰值和“睡眠-醒”晨峰值所具有的臨床研究價(jià)值之外，人起床后三小時(shí)內(nèi)收縮壓的最高值與起床前收縮壓之間的差值，起床時(shí)血壓與起床前30分鐘內(nèi)最后一次臥位血壓之間的差值；4AM至10AM間血壓的上升速度等，也對檢測血壓晨峰具有一定的臨床意義。

“然而，由于血壓晨峰檢測相對困難，且可重復(fù)性較差，這就對血壓晨峰帶來了臨床診斷上的困難。”不過，對此問題，鄭楊教授認(rèn)為，在臨床上，血壓晨峰現(xiàn)象盡管在臨床診斷上有一定的難度，但它卻常常與心腦血管事件的“清晨危險(xiǎn)”現(xiàn)象“不謀而合”。

對此，鄭楊教授解釋說：“據(jù)我梳理過的多項(xiàng)臨床薈萃分析顯示，無論是心梗事件還是卒中事件，在清晨時(shí)段都有一個(gè)明顯的升高趨勢，究其原因，則是清晨時(shí)段人體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活在引起晨峰血壓的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致血流對血管壁切應(yīng)力的變異值增大、促進(jìn)血管收縮、痙攣及凝血傾向。上述情況和血壓晨峰共同促進(jìn)清晨時(shí)段心腦血管疾病事件——心肌梗死、腦卒中等的增加。而且，目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究也已證實(shí)了人的血壓晨峰現(xiàn)象與心腦血管事件顯著相關(guān)，并且具有重要的判斷預(yù)測價(jià)值?！?/p>

隨后，鄭楊教授著重就血壓晨峰與腦血管疾病以及心血管疾病之間的關(guān)系，分別做了簡要的闡述。她說：“在血壓晨峰與腦血管疾病之間的病理關(guān)系上，國外曾有Kario等學(xué)者在519例日本老年高血壓患者中進(jìn)行了動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測。他們將患者分為晨峰組和非晨峰組。其中，晨峰組的血壓晨峰大于或等于55mmHg，非晨峰組的血壓晨峰小于55mmHg。以此為標(biāo)準(zhǔn)，他們的檢測結(jié)果證明，血壓晨峰是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其與腦卒中的關(guān)系獨(dú)立于24小時(shí)的平均血壓和夜間血壓下降幅度。而在血壓晨峰與心血管疾病的病理關(guān)系上，國外也有Gosse等學(xué)者根據(jù)監(jiān)測對象起床時(shí)收縮壓的變化莫測，把507例未經(jīng)治療的高血壓患者分為四個(gè)等級(jí)。平均隨訪7年后他們發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測對象左室肥厚的發(fā)生率以及心血管病發(fā)病率和死亡率的增加與血壓晨峰的程度平行，即血壓晨峰位于最高等級(jí)的患者，心血管病發(fā)生率、死亡率顯著高于等級(jí)相對較低的其他患者?！?/p>

“這些學(xué)術(shù)研究結(jié)果充分說明，清晨，這個(gè)‘一日之計(jì)在于晨’的、常常在文學(xué)作品中被描述的美好時(shí)段，針對高血壓患者而言，卻無疑是一個(gè)很容易被患者忽視的‘危險(xiǎn)時(shí)段’，必須引起醫(yī)生和患者的高度重視！”鄭楊教授加重語氣說。

遏制“洪峰”，清晨高血壓的治療策略

“如同江河汛期一樣，‘血壓晨峰’無疑是人體血壓的一個(gè)周而復(fù)始的‘汛期’；而清晨起床后的血壓值，就是‘汛期’的‘洪峰’。”鄭楊教授形象地比喻說。

之后，鄭楊教授繼續(xù)介紹道，據(jù)近些年來國內(nèi)外的相關(guān)研究顯示，通過血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，診室血壓控制良好（低于140/90 mmHg）的患者中，61%的病人存在清晨高血壓（高于135/85 mmHg）問題。晨峰血壓和血壓變異性已成為高血壓領(lǐng)域一個(gè)新的治療靶點(diǎn)?！澳敲?，我們應(yīng)該如何控制晨峰高血壓呢？”

提出這個(gè)問題后，鄭楊教授自己回答說：“要想有效控制血壓晨峰，就必須采取正確的治療措施 ?！贝撕笏M(jìn)一步詮釋說，“首先，把高血壓患者的服藥時(shí)間調(diào)整為臨睡覺之前，但這樣做的缺點(diǎn)是，臨睡前給藥可能會(huì)削弱24小時(shí)內(nèi)控制血壓的能力，而且有些藥物也不適合臨睡前給藥，如β受體阻滯劑等。那么，另一種方式就是使用藥物定時(shí)釋放制劑，使患者臨睡前服用后，藥物在清晨定時(shí)釋放，這樣就能夠定時(shí)改善血壓狀況。最后，是給患者使用作用較強(qiáng)而且持續(xù)時(shí)間較長雙平穩(wěn)的降壓藥物。具體措施是，每天清晨給一次藥，這樣既能控制24小時(shí)的平均血壓水平，也能有效阻遏服藥后18小時(shí)至24小時(shí)、即血壓晨峰到來前的最后6小時(shí)血壓上升的幅度。我認(rèn)為，這第三種方式是目前控制血壓晨峰的最佳治療途徑?！?/p>

關(guān)于血壓晨峰藥物治療的具體方案，鄭楊教授根據(jù)自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)介紹說：“能夠抑制血壓晨峰的降壓藥，以血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑為首選，因?yàn)閲鈱W(xué)者Hermida在觀察不同時(shí)間服用纈沙坦降壓作用及對血壓晝夜節(jié)律影響結(jié)果后發(fā)現(xiàn)：首先，早晨和睡前兩種服藥方案對24小時(shí)平均血壓的作用相似；其次，睡前服藥組夜間血壓下降率顯著增高，因此使73%的非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?；同時(shí)，睡前服藥還可以增加血壓達(dá)標(biāo)率，顯著降低尿蛋白水平?！?/p>

此后，鄭楊教授繼續(xù)介紹道，COER或分級(jí)釋放制劑（GRD）采用吸收后迅速起效的短效藥物，臨睡前服用后藥物在清晨時(shí)釋放，也能控制即刻血壓。如維拉帕米——COER或GRD——地爾硫卓，這些藥物不僅能有效、安全地降壓，而且COER尚有減慢、減少氧耗的作用，但這類制劑的品種較少，而且價(jià)格昂貴，在臨床使用時(shí)，受患者經(jīng)濟(jì)條件的制約因素較大。

“血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對于控制血壓晨峰，也是不錯(cuò)的選擇。國外學(xué)者Kuroda等人研究發(fā)現(xiàn)，睡前服用群多普利可安全有效地控制清晨血壓的迅速升高，而不會(huì)造成夜間血壓過度降低；還有Kohno等國外專家研究發(fā)現(xiàn)，早晨或睡前服用咪達(dá)普利其降低夜間和白天血壓的效果沒有明顯的差異；此外，國外的Myburgh等也研究發(fā)現(xiàn)，早晨服用雷米普利能夠有效的降低白天血壓，傍晚服藥能夠有效地降低夜間血壓；HOPE試驗(yàn)亞組分析進(jìn)一步證明，睡前服用雷米普利可顯著降低夜間血壓，從而減少非杓型高血壓的發(fā)生率；另外，還有國內(nèi)外的一些研究發(fā)現(xiàn)，與早晨服藥相比，晚上服用A-CEI類藥物能減少藥物引起的咳嗽次數(shù)和強(qiáng)度，從而獲得更好的耐受性。”

多年的臨床研究，讓鄭楊教授談起控制晨峰血壓的藥物治療手段時(shí)如成竹在胸。她接下來提到了“α受體阻斷劑”和“β受體阻滯劑”。她認(rèn)為：“α腎上腺素阻斷劑可有效降低高血壓患者的血壓晨峰。多個(gè)研究顯示，睡前聯(lián)合應(yīng)用長效α1阻斷劑多沙唑嗪控釋片后，能有效阻止因交感活性增強(qiáng)經(jīng)α受體介導(dǎo)的外周血管阻力升高，而在清晨達(dá)最大效應(yīng)，可顯著降低清晨血壓及血壓晨峰。在日本進(jìn)行的JMS-1研究，評(píng)估使用α1阻斷劑多沙唑嗪來治療晨峰血壓難以控制的高血壓患者，結(jié)果顯示，對于晨峰血壓控制不佳的患者，睡前加用多沙唑嗪（根據(jù)自己測量血壓調(diào)節(jié)劑量），可以顯著降低晨峰血壓，并可減少患者的尿蛋白。”

關(guān)于β受體阻滯劑，鄭楊教授認(rèn)為：“傳統(tǒng)的β受體阻滯劑主要降低白天血壓，而對夜間血壓影響較弱，造成夜間血壓下降率降低。據(jù)我了解，國外的Hitoshi等學(xué)者開展的一項(xiàng)卡維地洛隨機(jī)、交叉、開放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，晚上服藥能顯著降低清晨血壓并減慢心率，而早晨服藥無顯著作用；Galvo等研究發(fā)現(xiàn)，晨起服用奈必洛爾對白天血壓的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于夜間血壓的影響，從而造成夜間血壓下降率明顯降低；Hermida等其他的國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，早晨和睡前服奈必洛爾的平均24小時(shí)降壓效果相當(dāng)，但早晨服藥使夜間血壓下降率明顯降低，非杓型高血壓患者比率增加，而睡前服藥組無明顯改變，因此，我認(rèn)為，應(yīng)該推薦睡前服用奈必洛爾，這樣既能保持降壓療效，又可以避免夜間血壓下降率過度降低?！?/p>

在采訪中，鄭楊教授還提及了一種許多人都熟悉的“老牌”藥物——阿司匹林。她認(rèn)為，不同時(shí)間服用小劑量的阿司匹林（100mg/d），對血壓具有相反的作用。根據(jù)她多年的臨床觀察，患者晨起服用阿司匹林，可輕微升高血壓，而睡前服用阿司匹林，卻能降低血壓；同時(shí)，睡前服用阿司匹林，還可以顯著降低非杓型高血壓患者的夜間血壓。因此，在給高血壓患者使用阿司匹林時(shí)，必須注意到這種藥物的藥理特性，以免引起不必要的問題。

針對上述治療策略，鄭楊教授總結(jié)認(rèn)為，國外一些學(xué)者對于頑固性高血壓患者的“時(shí)間治療學(xué)”進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，睡前服用其中一種降壓藥，相比較早晨頓服降壓藥，可以顯著降低晝夜血壓水平；早晚分服藥物組的血壓達(dá)標(biāo)率是早晨頓服組的兩倍，且非杓型血壓的患者比率從82%降到57%，而頓服組非杓型血壓的患者比率無改變。

“總而言之，由于晨峰血壓與心肌梗死、卒中等心腦血管事件密切相關(guān)，因此，我近些年一直倡議，應(yīng)該把控制晨峰血壓作為預(yù)防心腦血管事件的治療目標(biāo)之一。我們在今后的降壓治療中，不僅要注意患者24小時(shí)平均血壓的水平，還應(yīng)高度關(guān)注晨峰血壓。把這種意識(shí)，時(shí)刻貫穿于日常的醫(yī)療工作中，以保護(hù)患者的生命、捍衛(wèi)患者的健康！”

多學(xué)科融合，當(dāng)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢

交流完學(xué)術(shù)專業(yè)方面的問題后，記者提及了由她出任主席之一的、剛剛閉幕的 “第四屆長城多學(xué)科交叉心血管疾病論壇”。對于這個(gè)學(xué)術(shù)論壇，鄭楊教授介紹說：“多學(xué)科交叉心血管疾病論壇，已經(jīng)走過三年的歷程，令我們回味與感嘆的是，盡管與會(huì)的專家來自不同的學(xué)科門類，但我們面對的是同一個(gè)患者，這樣就需要我們共同搭建一個(gè)平臺(tái)——碰撞學(xué)術(shù)火花、促進(jìn)交叉融合、尋求共贏共識(shí)。”

關(guān)于這次學(xué)術(shù)盛會(huì)的宗旨，鄭楊教授介紹說：“多學(xué)科交叉是一個(gè)世界化的、各學(xué)科都存在的趨勢。當(dāng)代科學(xué)的發(fā)展和重大科學(xué)技術(shù)成就的取得，越來越依賴于不同學(xué)科之間的交叉與融合。因而，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展也越來越趨向于整體醫(yī)學(xué)、多學(xué)科的交叉融合。同時(shí)，隨著近年來腔內(nèi)介入技術(shù)的迅速發(fā)展，我國心血管疾病的診療水平有了極大的提高，相比之下，目前心血管相關(guān)的多學(xué)科交叉疾病的學(xué)術(shù)研究卻相對滯后。而且這部分內(nèi)容的確是臨床工作中常常遇到的實(shí)際問題，很多是心血管相關(guān)的疑難復(fù)雜病例。無論是在大型綜合性醫(yī)院還是在基層醫(yī)院的心血管科醫(yī)生，都要廣泛深入地熟悉和掌握與心血管疾病相關(guān)聯(lián)的多學(xué)科交叉領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論和臨床技能。因此，多學(xué)科交叉概念的提出是近代醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)必然趨勢，也比較符合當(dāng)前醫(yī)學(xué)發(fā)展以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)整體發(fā)展的理念。因此，‘多學(xué)科看心血管疾病、心血管疾病多學(xué)科治療’便成了我們這個(gè)論壇的宗旨?！?/p>

鄭楊教授繼續(xù)介紹說：“我們以面向基層、面向臨床為根本；以重視基本功、重視人文為主線；以臨床亟待解決的問題為切入點(diǎn)，邀請國內(nèi)外著名專家蒞臨講學(xué)并盡量設(shè)立互相交流的環(huán)節(jié)，使參會(huì)者能在了解心血管專業(yè)的最新動(dòng)態(tài)、最高水平的同時(shí)，解決在工作中遇到的疑難和棘手問題，達(dá)到人人有所收獲的目的。因此，‘多學(xué)科交叉心血管疾病論壇’的參會(huì)醫(yī)生主要以基層醫(yī)生居多。我們了解到，作為基層醫(yī)院的一線醫(yī)生，他們十分可能渴望得到不同領(lǐng)域、多學(xué)科相互交叉、綜合的學(xué)術(shù)信息，他們需要真正掌握的也是多學(xué)科交叉、綜合、實(shí)用于臨床的技術(shù)。所以，服務(wù)于基層醫(yī)生、服務(wù)于臨床，這也是‘多學(xué)科交叉心血管疾病論壇’的一大特色。對于廣大基層醫(yī)生來說，在這個(gè)論壇上收獲的不僅只是理論知識(shí)上的學(xué)習(xí)，更多是技術(shù)上的提高?！?/p>

采訪到最后，鄭楊教授總結(jié)說：“正如胡大一教授所言：‘多學(xué)科交叉會(huì)議服務(wù)于基礎(chǔ)、服務(wù)于臨床?！艺J(rèn)為這是一個(gè)非常好的理念。我們應(yīng)該努力地把這種理念傳播下去，在以后的日子里，讓所有與會(huì)者在這種理念的驅(qū)使下，從各方面得到全面的升華！”

專家簡介

鄭楊，女，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師、碩士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心血管疾病診治中心主任、肺動(dòng)脈栓塞診治中心主任。另擔(dān)任中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管分會(huì)常委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管分會(huì)全國先心病工作委員會(huì)常委、衛(wèi)生部冠脈介入治療基地和心律失常介入治療基地負(fù)責(zé)人、中國老年學(xué)會(huì)心腦血管疾病防治基地負(fù)責(zé)人；吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)主任委員等職。先后主持和完成省市重大科學(xué)研究課題9項(xiàng)，近年撰寫《心腦血管疾病診治》等著作4部，在《中華醫(yī)學(xué)》等國家級(jí)雜志發(fā)表臨床與基礎(chǔ)研究論文40余篇。目前指導(dǎo)碩士研究生50余名，博士研究生20名。