琥珀酸美托洛爾緩釋片與酒石酸美托洛爾平片治療慢性收縮性左心功能衰竭120例對(duì)比研究

朱 彬 唐 佳 楊加秀

（1 瀘州市中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000；2 達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川 達(dá)州 635000）

慢性收縮性左心功能衰竭為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，對(duì)此類患者，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)從單純的糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂過(guò)渡到了抑制神經(jīng)內(nèi)分泌、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)治療時(shí)代，其中β1受體阻滯劑的使用尤為重要也極為廣泛，但該藥較為特殊，如使用劑型及劑量不當(dāng)，不但不能改善患者的心力衰竭，反倒有可能使心力衰竭加重[1-2]。美托洛爾為高度選擇性的β1受體阻滯劑，目前臨床上有琥珀酸美托洛爾緩釋片和酒石酸美托洛爾平片兩種劑型，我科至2009年9月開(kāi)始選擇120例患者，按照住院號(hào)的末位數(shù)為奇數(shù)或偶數(shù)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，在規(guī)范心衰治療基礎(chǔ)之上分別予以琥珀酸美托洛爾緩釋片和酒石酸美托洛爾平片（均為阿斯利康公司生產(chǎn)），經(jīng)隨訪評(píng)價(jià)研究后得出結(jié)論：琥珀酸美托洛爾緩釋片治療慢性收縮性左心功能衰竭的有效性和安全性均高于酒石酸美托洛爾平片，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

120例患者均符合慢性收縮性左心功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，并按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)屬于NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)或I級(jí)伴L(zhǎng)VEF<40%，其中男48例，女72例，年齡50～80歲，平均年齡65歲，基礎(chǔ)心臟?。汗谛牟?0例，擴(kuò)心病15例，高血壓性心臟病35例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合慢性收縮性左心功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)（按照內(nèi)科學(xué)第六版診斷標(biāo)準(zhǔn)）；②按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)屬于NYHA分級(jí)lI一Ⅲ級(jí)或I級(jí)伴L(zhǎng)VEF＜40%；③對(duì)已有液體潴留相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者，先應(yīng)用利尿劑，待液體潴留清除、臨床判斷處于體質(zhì)量穩(wěn)定的“干重”狀態(tài)或能平臥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有支氣管痙攣性疾病；②心動(dòng)過(guò)緩(基礎(chǔ)心率低于60次/min)、二度或以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已經(jīng)安裝永久心臟起搏器）；③有明顯液體潴留，經(jīng)治療后液體潴留未清除、未處于體質(zhì)量穩(wěn)定的“干重”狀態(tài)或能平臥；④按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)屬于NYHA分級(jí)IV級(jí)或I級(jí)伴L(zhǎng)VEF》40%；⑤瓣膜性心臟病所致心衰，該病主要的治療是手術(shù)修補(bǔ)或置換瓣膜。由于該病的臨床特殊性，故排除瓣膜性心臟病所致心力衰竭。

1.4 方法

①對(duì)符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)過(guò)排除標(biāo)準(zhǔn)篩查后的入組患者，按照住院號(hào)的末位數(shù)為奇數(shù)或偶數(shù)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組；②按照慢性心力衰竭診斷治療指南（2007年版）治療原則，在規(guī)范心衰治療基礎(chǔ)之上對(duì)實(shí)驗(yàn)組予以琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康公司生產(chǎn)，47.5mg/片），對(duì)參照組予以酒石酸美托洛爾平片（阿斯利康公司生產(chǎn)，25mg/片）；③劑量調(diào)整：從小劑量起始：琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mg po qd，酒石酸美托洛爾平片6.25mg po tid，如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍，如出現(xiàn)不良反應(yīng)，則延遲加量直至不良反應(yīng)消失，以患者清晨靜息心率達(dá)到55～60次/min（不低于55次/min）為達(dá)到患者耐受劑量標(biāo)準(zhǔn)；④在治療過(guò)程中，每日監(jiān)測(cè)體質(zhì)量，如出現(xiàn)體質(zhì)量增加明顯，液體潴留加重，立即加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體質(zhì)量，再繼續(xù)加大劑量，并達(dá)到患者耐受劑量；⑤所有住院患者在液體潴留清除，服用琥珀酸美托洛爾緩釋片或酒石酸美托洛爾平片起始劑量2周，觀察病情穩(wěn)定后出院，繼續(xù)行門診隨訪一年，每?jī)芍軓?fù)查動(dòng)態(tài)心電圖一次（請(qǐng)患者記錄早晨睡眠清醒時(shí)間，以動(dòng)態(tài)心電圖評(píng)價(jià)清晨靜息心率），直至達(dá)到患者耐受劑量；⑥每3個(gè)月復(fù)查心臟彩超一次（作心臟各房室內(nèi)徑檢查及EF測(cè)定），直至1年。

1.5 患者服用藥物的耐受劑量

1.5.1 實(shí)驗(yàn)組琥珀酸美托洛爾緩釋片服用劑量

平均使用劑量81.25mg（以酒石酸美托洛爾計(jì)算）

1.5.2 對(duì)照組酒石酸美托洛爾平片服用劑量

平均使用劑量45mg（以酒石酸美托洛爾計(jì)算）

1.6 療效評(píng)價(jià)

顯效：治療后心功能改善2級(jí)或LVEF增加10%（含10%）以上；有效：治療后心功能改善1級(jí)或LVEF增加5%（含5%）以上但＜10%；無(wú)效：心功能無(wú)改善、惡化者或LVEF增加值＜5%（含增加值為負(fù)數(shù)）?？傆行轱@效加有效。

1.7 安全性評(píng)價(jià)及處理措施

1.7.1 低血壓

一般出現(xiàn)于首劑或加量的24～48h內(nèi)，通常無(wú)癥狀，重復(fù)用藥后?？勺詣?dòng)消失。首先考慮停用硝酸酯類制劑、鈣拮抗劑或其他不必要的血管擴(kuò)張劑。必要時(shí)也可將ACEI減量，但一般不減利尿劑劑量。如低血壓伴有低灌注癥狀，應(yīng)將β1受體阻滯劑減量或停用。

1.7.2 液體潴留

①起始治療前，應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干體質(zhì)量狀態(tài)，臨床上常以能平臥為準(zhǔn)。如有液體潴留，常在β1受體阻滯劑起始治療3～5d內(nèi)體質(zhì)量增加，如不處理易致HF惡化。故應(yīng)告知患者每日稱體質(zhì)量，如在3d內(nèi)增加＞2kg，應(yīng)立即加大利尿劑用量。②同時(shí)要注意在整個(gè)β1受體阻滯劑的治療中須保持干體質(zhì)量狀態(tài)，以免病情反復(fù)。③心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯：和β1受體阻滯劑劑量大小相關(guān)，如心率低于55次/分，或出現(xiàn)二、三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減量或停藥。此外，還應(yīng)注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物。

2 結(jié) 果

2.1 患者能耐受的最大劑量:實(shí)驗(yàn)組平均使用劑量81.25mg（以酒石酸美托洛爾計(jì)算），對(duì)照組平均使用劑量45mg（以酒石酸美托洛爾計(jì)算）。

2.2 根據(jù)上述療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)組顯效患者31例，有效患者25例，無(wú)效患者4例；對(duì)照組顯效患者26例，有效患者22例，無(wú)效患者12例。

2.3 預(yù)后。實(shí)驗(yàn)組隨訪一年，死亡3人，對(duì)照組隨訪一年，死亡6人。

2.4 不良反應(yīng)：試驗(yàn)組出現(xiàn)低血壓0人，出現(xiàn)液體潴留1人，對(duì)照組出現(xiàn)低血壓2人，出現(xiàn)液體潴留5人。

3 討 論

慢性收縮性心力衰竭時(shí)腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過(guò)度激活對(duì)心臟有害，人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制，這就是應(yīng)用β1受體阻滯劑治療慢性HF的根本基礎(chǔ)

美托洛爾作為高選擇性的β1受體阻滯劑，在臨床上有兩種劑型，即酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片，美托洛爾對(duì)心臟β1受體產(chǎn)生作用所需劑量低于其對(duì)外周血管和支氣管上β2受體產(chǎn)生作用所需劑量，故美托洛爾雖為高選擇性的β1受體阻滯劑，但其選擇性為劑量依賴性，取決于藥物血漿濃度，當(dāng)血漿濃度較高時(shí)，其在發(fā)揮更強(qiáng)的β1受體阻滯同時(shí)，也會(huì)與β2受體結(jié)合，從而產(chǎn)生不必要的不良反應(yīng)，因此，理想的選擇性β1受體阻滯劑應(yīng)該保證在有效阻滯β1受體同時(shí)，其血藥濃度低于與β2受體相結(jié)合的水平。酒石酸美托洛爾平片有較多的局限性，其半衰期短且服藥后血藥濃度快速達(dá)到峰濃度，之后血藥濃度又快速下降至谷濃度；而琥珀酸美托洛爾緩釋片由微囊化的顆粒組成，每個(gè)微粒都是一個(gè)獨(dú)立的貯庫(kù)單位，每個(gè)顆粒用聚合物薄膜包裹，以控制藥物的釋放速度。藥片接觸液體后快速崩解，顆粒分散于胃腸道巨大的表面上，以幾乎恒定的速度釋放約20h，該劑型的血藥濃度平穩(wěn)，作用超過(guò)24h。試驗(yàn)表明，服用琥珀酸美托洛爾緩釋片200mg的藥物峰濃度僅相當(dāng)于50mg酒石酸美托洛爾平片。多個(gè)試驗(yàn)證實(shí)：服用200mg/天以下的琥珀酸美托洛爾緩釋片，其血藥濃度分布在安全的“治療窗”內(nèi)，確保有效β1受體阻滯，且不對(duì)β2受體產(chǎn)生阻滯，克服了酒石酸美托洛爾平片峰值血藥濃度時(shí)產(chǎn)生的過(guò)度β1受體阻滯導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯和β2受體產(chǎn)生阻滯所帶來(lái)的支氣管痙攣，糖脂代謝紊亂等不良反應(yīng)，且避免了谷濃度時(shí)對(duì)β1受體阻滯作用喪失的缺點(diǎn)，因此明顯提高了治療效能。

綜上所述，琥珀酸美托洛爾緩釋片服用方便（僅需一日一次），治療慢性收縮性左心功能衰竭時(shí)患者更能耐受更大的劑量，且有效性和安全性均高于酒石酸美托洛爾平片，值得臨床推廣。

[1]2007慢性心力衰竭診斷治療指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志.

[2]β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí)(2009).中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).