近十年腫瘤壞死因子與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)研究

張朝鳴 余楊樺

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006

腫瘤壞死因子TNF超家族在近十幾年來(lái)，一直受到重大關(guān)注。腫瘤壞死因子（TNF-α、TNF-β）、可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFRs）、相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）及其多態(tài)性等方面都是研究者們熱衷研究的課題。其中TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥過(guò)程中起重要作用的自身免疫反應(yīng)效應(yīng)因子之一。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一類多發(fā)的自身免疫疾病。SLE的病因，至今還不明確，但有研究表明，其發(fā)病與TNF有相關(guān)性。進(jìn)而，有學(xué)者認(rèn)為，血清中的TNF-α可作為臨床治療的輔助參考指標(biāo)。現(xiàn)就TNF超家族的相關(guān)研究與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的關(guān)系綜述如下：

1 血清中TNF-α含量與SLE

雷貞莉[1]對(duì)31例系統(tǒng)紅斑狼瘡患者用ELISA雙抗體夾心法，測(cè)定其血清中的TNF-α含量，發(fā)現(xiàn)患者血清中的TNF-α水平遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組水平。同時(shí)當(dāng)該疾病處于活動(dòng)期時(shí)，其TNF-α水平將顯著升高，當(dāng)疾病進(jìn)入緩解期時(shí)，患者血清中的TNF-α水平依舊顯著高出對(duì)照組水平，提示處于緩解期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)依然有淋巴細(xì)胞的低激活現(xiàn)象發(fā)生，說(shuō)明必要的后續(xù)治療與糾正機(jī)體免疫功能紊亂是十分重要的。同時(shí)，認(rèn)為臨床上對(duì)患者血清中TNF-α含量的檢測(cè)是觀察SLE治療效果的重要參考指標(biāo)。同時(shí)也有文獻(xiàn)表明：SLE可誘導(dǎo)細(xì)胞因子活化，包括TNF-α，是疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志。張曉莉等[2]認(rèn)為由T淋巴細(xì)胞分泌出的TNF-α，在細(xì)胞周期中斷及淋巴細(xì)胞凋亡兩方面起著重要作用。同時(shí)，其血液含量水平可以作為血小板的過(guò)早破壞程度的量化指標(biāo)。研究中發(fā)現(xiàn)血小板減少患者體內(nèi)的TNF-α水平顯著升高，但經(jīng)過(guò)治療后其水平仍高于正常。由此得出結(jié)論TNF-α水平的高低變化可反映出患者體內(nèi)異常免疫反應(yīng)進(jìn)程和其造血系統(tǒng)的損傷程度。袁舟亮等[3]采用DRVVT試驗(yàn)與ELISA試驗(yàn)測(cè)定41例SLE患者及25例正常人的血清相關(guān)指標(biāo)，認(rèn)為P-selectin與TNF-α均參與SLE患者APS的致病過(guò)程中，且P-selectin的作用強(qiáng)于TNF-α。另外，洪華等[4]采用ELISA雙抗體夾心法測(cè)定40例SLE患者血清中的MMP-9、TIMP-1和TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)三者均參與SLE的發(fā)病機(jī)制，但血清TNF-α水平在SLE患者和對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王曉寒[5]研究發(fā)現(xiàn)血清中TNF-α在活動(dòng)期SLE患者明顯高于靜止期SLE患者及正常對(duì)照，而在靜止期SLE患者及正常對(duì)照間無(wú)顯著差異。此外，其還發(fā)現(xiàn)血清中TNF-α與發(fā)熱有顯著相關(guān)。孫然等[6]通過(guò)中醫(yī)證型與現(xiàn)代檢測(cè)相結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型組與正常組比較TNF值均有差異，且風(fēng)濕熱痹組TNF水平最高且與脾腎陽(yáng)虛組（最低組）比較有差異。在風(fēng)濕熱痹證的早期，機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)最明顯，TNF水平處于最高狀態(tài)，而當(dāng)疾病由實(shí)證轉(zhuǎn)為虛證，發(fā)展到脾腎陽(yáng)虛證時(shí)，其水平較低。當(dāng)中醫(yī)的陽(yáng)虛癥狀出現(xiàn)時(shí)，相應(yīng)的機(jī)體免疫應(yīng)答也隨之減弱。同時(shí)，臨床研究發(fā)現(xiàn)具有脾腎陽(yáng)虛證體征的SLE患者的自身抗體含量較低，炎癥反應(yīng)也明顯較弱[7]。由以上研究可以得出TNF可作為判斷SLE急性期和緩解期的量化參考指標(biāo)。

2 TNF的基因多態(tài)性

美國(guó)加利福尼亞大學(xué)有報(bào)告表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，TNF基因的某些多態(tài)性在肺炎高風(fēng)險(xiǎn)的患者似乎更常見(jiàn)，特別是TNF-238A等位基因和相關(guān)的單倍體，顯示與肺炎有最明顯和一致的相關(guān)性。張江林等[8-9]以湖南漢族SLE患者為研究對(duì)象，探究TNF-β*2等位基因與TNF-α*2等位基因分別對(duì)SLE有何影響。其研究顯示：SLE患者的TNFβ*2等位基因的出現(xiàn)頻率明顯高于正常人，同時(shí)攜帶有此等位基因的SLE患者的腎炎發(fā)生率顯著高于不攜帶此等位基因的患者，表明TNF-β*2等位基因與中國(guó)湖南漢族SLE患者的發(fā)病相關(guān)，并且這種相關(guān)性在狼瘡性腎炎上表現(xiàn)得尤其明顯；攜帶TNF-α*2等位基因的SLE患者腎炎發(fā)生顯著高于未攜帶TNF-α*2等位基因的SLE患者的腎炎發(fā)生率，表明TNF-α*2等位基因與狼瘡性腎炎的發(fā)病相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其與其他臨床指標(biāo)存在相關(guān)性[9]。上述兩種等位基因引起SLE的機(jī)制都尚待進(jìn)一步研究，不過(guò)早有研究推論TNF-β*2等位基因產(chǎn)生TNF-β生物學(xué)活性降低，TNF-α競(jìng)爭(zhēng)作用于兩者的共同受體，由局部反應(yīng)發(fā)展為全身反應(yīng)，進(jìn)而干擾正常的免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致免疫功能紊亂和SLE發(fā)生[10]。上述推論是在以我國(guó)華東地區(qū)漢族人群為研究對(duì)象得出的。雖然只是推論，且研究對(duì)象在地域上有所差別，但其種族的相同性使得該推論仍具有一定的參考價(jià)值。

多個(gè)國(guó)家還就腫瘤壞死因子受體Ⅱ196位點(diǎn)基因多態(tài)性與SLE是否有關(guān)做了研究。中山大學(xué)附屬一院腎內(nèi)科，衛(wèi)生部腎臟病臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室利用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR-RnP）方法檢測(cè)了106例SLE和119例健康中國(guó)漢族人TNFRⅡ196位的基因型。結(jié)果表明，SLE患者的TNFRⅡ196R等位基因出現(xiàn)頻率明顯高于健康漢族人對(duì)照組，并由此得出攜帶有196R等位基因的個(gè)體其發(fā)病后更加危險(xiǎn)[11]。此前，有外國(guó)研究[12]表明196R等位基因與高加索人家族性遺傳的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)聯(lián)，由此推得TNFRⅡ196R等位基因可能是自身免疫性疾病的易感基因。

3 可溶性受體sTNFRs

TNF-α作為促炎細(xì)胞因子，其發(fā)揮作用需要與可溶性受體sTNFR1和sTNFR2結(jié)合。王曉燕等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中TNF-α、sTNFRs表達(dá)水平均高于健康人，提示這兩項(xiàng)指標(biāo)可能與SLE疾病的發(fā)展和發(fā)生有關(guān)。dsDNA抗體對(duì)診斷SLE有較高的特異性，且與SLE的活動(dòng)相平行，并可作為治療的估價(jià)。研究檢測(cè)dsDNA抗體陽(yáng)性和陰性時(shí)，發(fā)現(xiàn)TNF-α及sTNFRs表達(dá)水平在陽(yáng)性組明顯高出陰性組，由此得出TNF-α及sTNFRs可能由抗dsDNA抗體進(jìn)行介導(dǎo)，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致由SLE形成的腎損害。

張開(kāi)明等[14]對(duì)sTNFRs的作用作了更為具體細(xì)致的推測(cè)。其采用PBMC培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中sTNFRⅠ與sTNFRⅡ水平有高度的正相關(guān)性，同時(shí)兩者在患者體內(nèi)含量明顯高于正常人。但此兩者和臨床癥狀評(píng)分與TNF-α的血清水平增高卻顯示無(wú)明顯平行關(guān)系。此外還發(fā)現(xiàn)sTNFRs/TNF-α增大時(shí)，前者對(duì)后者有抑制和阻斷作用；當(dāng)兩者比值減小時(shí)，前者對(duì)后者有穩(wěn)定和協(xié)同作用。由于SLE患者的兩者比值有異常，且sTNFRs增高，故在sTNFRs對(duì)TNF-α呈抑制和阻斷作用。

4 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體TRAIL

細(xì)胞凋亡信號(hào)向下傳遞是通過(guò)死亡配體與細(xì)胞表面TNF-ɑ受體家族結(jié)合的方式進(jìn)行。游弋等[15]在探求SLE患者CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞caspase-3及TRAIL受體的表達(dá)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，死亡受體TRAIL-R1及TRAIL-R2在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中的表達(dá)明顯差異，在正常細(xì)胞中高度表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。正常細(xì)胞中的誘騙受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TRAIL，從而使正常細(xì)胞逃避凋亡誘導(dǎo)配體的殺傷。該研究將caspase-3的表達(dá)作為凋亡的信號(hào)標(biāo)志并檢測(cè)TRAIL受體的表達(dá)情況，結(jié)果表明TRAIL的異常表達(dá)可能是SLE患者T淋巴細(xì)胞凋亡異常的重要機(jī)制。此外，You等[16]還采用反轉(zhuǎn)錄PCR來(lái)分析正常人與SLE患者的CD4+和CD8+T細(xì)胞的caspase-3和TRAIL受體的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE患者的CD8+T細(xì)胞中的caspase-3和TRAIL-R2顯著高于正常水平，而且其表達(dá)與SLE病情活動(dòng)有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。由此得出在SLE疾病中，TRAIL-R2信號(hào)通路可能有助于T細(xì)胞凋亡。

朱蕓等[17]利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SLE患者外周血淋巴細(xì)胞TRAIL表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE組治療前的TRAIL水平顯著高于健康組，活動(dòng)期治療前后其水平下降明顯。由此反應(yīng)出TRAIL與SLE疾病可能有某種理化聯(lián)系，同時(shí)存在TRAIL水平越高，SLE患者細(xì)胞凋亡越明顯，SLE疾病越活躍的關(guān)聯(lián)性。

5 臨床治療

李平等[18]對(duì)同期收治的66例系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者隨機(jī)分組，均口服潑尼松治療，觀察組另加耳穴壓豆。結(jié)果顯示，兩組血清IL-2、TNF-α、IL-6水平及SLEDAI積分在治療后均有顯著變化，其中觀察組血清的TNF-α水平和SLEDAI積分都明顯低于對(duì)照組。由此認(rèn)為耳穴壓豆法治療SLE療效顯著。梁小紅[19]在運(yùn)用白芍總苷（TGP）治療SLE時(shí)發(fā)現(xiàn)，SLE患者通過(guò)常規(guī)臨床治療和加用TGP治療后TNF-α水平逐漸下降，且比常規(guī)治療組下降更明顯，提示TGP能更有效地抑制TNF-α的表達(dá)，抑制免疫反應(yīng)，并且可能有助于縮短病程。張廣中等[20]對(duì)52例SLE患者給予養(yǎng)陰益氣解毒方配合糖皮質(zhì)激素治療，發(fā)現(xiàn)SLE患者在治療前的TNF-α含量與IL-6含量均有明顯上升；經(jīng)過(guò)12周對(duì)癥治療后，觀察到患者的IL-6含量明顯下降，TNF-α含量也顯著下降。由此可得出養(yǎng)陰益氣解毒法對(duì)SLE患者的免疫功能紊亂具有調(diào)節(jié)作用。

6 問(wèn)題與展望

TNF與SLE之間的關(guān)系，目前研究較多的是TNF-α，而TNF-β的相關(guān)研究則較少。對(duì)于TNF在血清中的含量高低與SLE的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外有很多不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)論。但臨床仍舊推薦運(yùn)用其在血清中的含量來(lái)判斷SLE的治療效果。TNF的基因多態(tài)性與SLE的關(guān)系，主要是TNF-α、TNF-β等位基因方面的研究，但其具體的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步探究?？扇苄允荏w則主要以sTNFR1和sTNFR2這兩種為主要研究方向。至于TRAIL對(duì)SLE的影響，例如TRAIL受體信號(hào)通路的具體機(jī)制，尚且研究不多，有待繼續(xù)開(kāi)發(fā)。

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