中藥注射劑合理研發(fā)與應用

劉士敬 李建宇

（解放軍302醫(yī)院門診中醫(yī)科，北京100039）

隨著中藥現(xiàn)代化進程的發(fā)展及現(xiàn)代生物技術在中草藥開發(fā)上的廣泛應用，國內(nèi)中藥注射劑的品種越來越多，這為臨床治療提供了更多的選擇。同時，中藥的安全性也越來越受到關注和重視。本文通過分析中藥注射劑的歷史發(fā)展、特點、目前狀況、存在問題及安全性評價過程所涉及的諸多風險因素，對中藥注射劑如何合理研發(fā)與應用提出相關意見。

1 中藥注射劑的歷史發(fā)展與再評價

第一個中藥注射劑是1941年由八路軍“野戰(zhàn)衛(wèi)生部衛(wèi)生材料廠”研制而成的柴胡注射液，這是在中醫(yī)辨證論治原則指導下使用的“透表泄熱”藥品，基本保留了中藥的主要特征。建國后開始著手展開中藥注射劑的研制工作，五六十年代先后研制出了“抗601注射液”、“板藍根注射液”等20多個品種用于臨床。這時的中藥注射劑被首次收載于1963年版的中國藥典，而且是作為西藥收載的。七十年代“大搞中草藥運動”，全國各地試制的中藥注射劑品種驟增，約700多種，但由于盲目性大而技術不太過關，現(xiàn)在已所剩不多，1977年版《中國藥典》僅收載23種，如丹參注射液、毛冬青注射液、鹽酸川芎嗪注射液和銀黃注射液等。進入八、九十年代，《中藥注射劑研究技術指導原則》出臺，廣大中藥科技工作者研制成功了數(shù)種中藥注射液，中藥注射劑又陸續(xù)被批準生產(chǎn)。目前國家批準生產(chǎn)的中藥注射劑143個，生產(chǎn)企業(yè)近400家。

由于中藥注射劑中大多數(shù)是80年代以前開發(fā)的品種，而在90年代國家出臺《中藥注射劑研究指導原則》后批準的新的中藥注射劑并不多，如：1985～1998年，批準新藥生產(chǎn)的中藥注射劑有11個品種，2005年第八版藥典中，一共才收載了4個中藥注射劑的品種。由于藥品標準頒布的時間不同，已有的中藥注射劑的質(zhì)量標準參差不齊。這就給中藥注射劑這一劑型留下了不少遺憾、也留下了一定隱患。

隨著中藥注射劑越來越多地應用于臨床，不良反應的報道也逐漸增多。據(jù)統(tǒng)計，2005年我國藥品不良反應(ADR)報告17萬例，中藥不良反應占總數(shù)的14%，而中草藥注射劑占其中的75%。我國列入國家標準的中藥注射劑有109種，中藥注射劑不良反應幾乎涉及目前在用的所有品種。為進一步提高中藥注射劑安全性和質(zhì)量可控性，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定在全國范圍內(nèi)開展中藥注射劑安全性再評價工作，并于2009年起陸續(xù)印發(fā)了中藥注射劑安全性再評價工作等一系列方案，進一步對中藥注射劑安全性再評價工作進行了細化。2007年，國家局發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，進一步提高了中藥注射劑的技術標準，突出強調(diào)了中藥注射劑的安全性。2007年至今，尚未批準過中藥注射劑新藥和仿制藥。

2 中藥注射劑的基本情況與臨床應用

《中藥注射劑學》指出：中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。中藥注射劑類型主要有中藥溶液型注射劑(含水針和靜脈注射劑)、注射用粉針和凍干制品、注射用混懸劑和注射用乳劑。

中藥注射劑有其自身優(yōu)勢：它來源于臨床上確有療效的藥物或方劑，但改變了中藥傳統(tǒng)給藥方式，藥物可直接進入人體組織、血液或器官內(nèi)，吸收快、作用迅速，便于臨床應用，尤其對急重癥患者及不宜口服給藥患者的治療更為有利。由于注射劑不經(jīng)過胃腸道，故不受消化系統(tǒng)及食物的影響，因此劑量準確、作用可靠，克服了中藥傳統(tǒng)制劑起效慢、生物利用度低和劑量不準確的缺點。尤其是應對人體較為復雜的疾病，如心腦血管疾病、病毒感染性疾病、腫瘤輔助治療等方面，中藥注射劑更顯示出了顯著的優(yōu)勢。

目前有國家標準的中藥注射劑主要的應用領域為心腦血管疾病、腫瘤、細菌和病毒感染。心腦血管疾病主要涉及腦卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心絞痛等。目前使用頻率較高的品種有丹參注射液、川芎嗪注射液、生脈注射液、燈盞花素注射液、黃芪注射液等。中藥注射劑對腫瘤的治療側(cè)重于抑制腫瘤生長和提高機體免疫力兩方面，主要用于放化療的減毒增效，作為抗癌的輔助治療藥，提高患者生存質(zhì)量。主要品種有康萊特注射液、參芪扶正注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液等。具有清熱解毒功效的中藥注射劑多用于抗細菌和病毒感染，用于耐西藥的細菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群體。如雙黃連注射液、穿心蓮注射液、魚腥草注射液等。除以上三大類以外，中藥注射劑在治療風濕、皮膚病等病種上也顯示了一定的優(yōu)勢。如用于治療風濕性關節(jié)炎的有黃瑞香、正清風痛寧、丁公藤、健骨注射液、紅茴香注射液等，以及用于痔瘡的消痔靈注射液等。

3 中藥注射劑的不良反應

隨著中藥注射劑品種的開發(fā)和臨床應用的不斷擴大，加上對藥品不良反應的日益重視，其不良反應的報告也逐年增加，特別是隨著2008年刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液相繼出現(xiàn)使用致死事件，加上幾年前的魚腥草注射液、舒血寧注射液等中藥注射劑事件，中藥注射液備受質(zhì)疑。因此，在臨床使用中存在安全性問題。

中藥注射劑引起的不良反應類型多種多樣，可涉及人體的各個系統(tǒng)和器官。常見的不良反應類型及其主要臨床表現(xiàn)為：①皮膚及附件損害。局部或全身皮膚潮紅、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢、口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)等。②全身損害。全身不適、過敏性休克、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。③呼吸系統(tǒng)。呼吸困難、氣促、咳嗽、雙肺布滿干濕啰音等。④循環(huán)系統(tǒng)。心慌、心悸、胸前不適、靜脈炎等。⑤消化系統(tǒng)。惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、呃逆等。⑥血小板異常。血小板減少等。⑦泌尿系統(tǒng)。肉眼血尿、少尿、急性腎功能衰竭等。⑧肝膽系統(tǒng)。鞏膜黃染、肝功能改變等。⑨神經(jīng)系統(tǒng)。煩躁不安、癲癇樣發(fā)作等。⑩肌肉及骨骼系統(tǒng)。關節(jié)劇痛、肌肉酸痛、活動困難等。

中藥注射劑不良反應有如下特點：①普遍性：有些中藥注射劑均可能發(fā)生不良反應。清熱解毒和活血化瘀類中藥注射劑多于扶正補益類中藥注射劑。與使用頻率相關。②臨床表現(xiàn)多樣性：中藥注射劑引起的不良反應可造成多系統(tǒng)、多器官功能損害。③不可預知性：由于中藥成分中能產(chǎn)生過敏反應物質(zhì)的不確定性及過敏種類眾多無法通過預試驗減少，因而中藥注射劑的不良反應存在不可預知性。④不確定性：一種中藥注射劑現(xiàn)在還不能確切地知道可能會發(fā)生多少種不良反應。⑤差異性：不同批次、廠家的注射劑所發(fā)生的中藥注射劑不良反應有差異。

4 引起中藥注射劑的不安全性因素分析

中藥注射劑是根據(jù)中醫(yī)理論及臨床實踐證明有療效的藥物或方劑，經(jīng)提取純化制成的一種新劑型，藥物方面（中藥成分復雜。中藥材和輔料、中藥注射劑生產(chǎn)工藝、中藥注射劑質(zhì)量控制）、使用方面和患者個體因素等都影響到中藥注射劑的安全。

4.1 藥物因素

4.1.1 藥物成分含有致敏物質(zhì) 某些中藥注射劑不良反應的發(fā)生與所含有效成分相關。如雙黃連、清開靈、魚腥草、茵梔黃等品種均含有綠原酸。是這些藥物抗菌、抗病毒的有效成分。而綠原酸是一種高致敏的抗原物質(zhì)。作為抗原進入機體可產(chǎn)生高致敏反應。

4.1.2 中藥原材料質(zhì)量不可控 中藥強調(diào)地道藥材，同種藥材不同產(chǎn)地有效成分含量不同。藥材質(zhì)量還受采收季節(jié)、加工炮制、貯存條件等影響，偽品、變質(zhì)藥材增加了中藥注射劑不良反應的發(fā)生。

4.1.3 制備工藝過程中產(chǎn)生熱原 中藥本身成分復雜，提取工藝較為繁雜。提純、雜質(zhì)去除及微?？刂迫绾螌εR床療效及不良反應發(fā)生都有直接影響。其制劑中的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑及在進行化學合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)和藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質(zhì)均能成為過敏原物質(zhì)而致機體過敏，從而誘發(fā)各種類型的超敏反應。

4.1.4 藥理作用 中藥中的有些成分引起的藥理作用也可成為不良反應。

4.2 使用因素

4.2.1 不合理聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥后由于PH值等變化使注射液中微粒數(shù)劇增，大量不溶性微粒沉積在人體毛細血管中，引起發(fā)熱、過敏等不良反應。

4.2.2 未辨證施治 中藥注射劑本質(zhì)還是中藥，其特點是糾正偏性；若不遵從辨證施治的原則可能犯“虛虛實實”之戒。

4.2.3 超劑量使用 某些中藥注射劑的不良反應與劑量和濃度有關。

4.2.4 用法欠當 有些中藥注射劑可能錯用，把肌注的中藥注射劑擅自改為靜滴。或者有的中藥注射劑在靜脈滴注過程中，因滴注速度過快，也易引起不良反應發(fā)生。

4.2.5 溶媒、載體不合理選擇 選擇不當，則會使藥物與溶媒混合后十分容易引起藥液的PH、色澤、沉淀等發(fā)生變化，毒性增加，從而引起藥物不良反應的發(fā)生。

4.2.6 小容量注射劑使微粒增加 靜脈輸液中不溶性微粒過多會產(chǎn)生靜脈炎和水腫、肉芽腫、過敏反應、熱原樣反應等不良反應。如中藥注射劑多含大分子有機物，與氯化鈉注射液混合后?？梢螓}析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒。

4.2.7 運輸及存儲欠妥 中藥注射劑在搬運、儲存中，若發(fā)生碰撞而出現(xiàn)細小的裂紋等導致微生物的滋生，污染了藥液。

4.3 患者因素

4.3.1 個體差異 如過敏體質(zhì)的人對多種過敏物質(zhì)敏感，容易造成過敏反應。另外，女性比男性更易發(fā)生中藥注射劑引起的不良反應。老年人由于身體各系統(tǒng)功能逐漸衰退、老化，機體耐受性下降。且老年人一般病種較多。聯(lián)合用藥較多，因而中藥注射劑引起的不良反應的發(fā)生率較高。

4.3.2 用藥狀態(tài) 使用中藥注射劑時，若患者精神狀態(tài)欠佳、空腹狀態(tài)時，容易誘發(fā)低血糖反應、過敏反應和胃腸道反應等。

5 中藥注射劑的合理研發(fā)

通過以上中藥不良反應原因的分析，結(jié)合國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥注射劑研究的技術要求》，中藥注射劑合理研發(fā)應注意以下幾點。

5.1 中藥注射劑研發(fā)應面向急重癥 國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥注射劑研究的技術要求》中明確指出“ 中藥注射劑的研制應根據(jù)臨床急、重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其它給藥途徑者為原則”。因注射劑具有高效、速效的優(yōu)點，適宜于急重病癥、疑難病癥的治療。因此選擇急重病癥為中藥注射劑的研發(fā)方向，更能滿足臨床需要。

5.2 不應鼓勵中藥復方注射劑的開發(fā) 復方中藥注射劑多是在傳統(tǒng)“經(jīng)方”、“驗方”基礎上改制而成。將這些傳統(tǒng)方劑通過藥味的篩選，研制成藥物組成少而精的注射劑，是當前開發(fā)的一條簡捷思路。但并不是每個經(jīng)方、驗方都適宜改制成注射劑，需要對處方的主治功效、藥物組成、不良反應等方面進行綜合評價，其中藥味組成少、有效成分明確，且含量高、質(zhì)量可控、安全性好、治療急重病癥的處方，適合改制為中藥注射劑。單方即單味藥制成的注射劑，有效成分明確、療效確切。隨著中藥藥效物質(zhì)基礎研究的深入，藥效物質(zhì)基礎越來越清楚，單味中藥注射劑的開發(fā)，應是發(fā)展方向。

5.3 傳統(tǒng)中藥注射劑可二次開發(fā) 由于粉針劑具有穩(wěn)定性好、速溶、澄明好、容易保存、運輸方便等優(yōu)點，水針改粉針成為近年來劑型改制的熱點，但并非所有注射用產(chǎn)品均可適用。凍干工藝可供選擇的輔料品種有限，處理不當可能導致產(chǎn)品的復溶困難，以及不能恢復藥物的生物活性等問題。因此，改制粉針，需要綜合考慮處方、工藝、效益等因素。而隨著新技術、新工藝的應用，中藥注射劑的穩(wěn)定性、藥液刺激性、易沉淀、滲透壓問題、pH值問題等可逐步得到解決，如超濾技術、冷凍干燥技術在制備工藝中的應用，乳濁液型、混懸液型注射液的開發(fā)應用，緩釋、控釋和靶向制劑的研究，都可為中藥注射劑的二次開發(fā)提供技術支持。

6 加強中藥注射劑生產(chǎn)中的質(zhì)量控制

質(zhì)量可控是中藥注射劑安全有效的前提條件、基本保證。因而，在中藥注射劑的開發(fā)過程中應加強從藥材、提取、分離、純化、制劑全程的控制。

6.1 加強中藥制劑原、輔料的選擇 制備中藥注射劑時必須注重中藥材的來源，選擇制備注射劑的中藥材要根據(jù)藥典標準，要選擇同科、同屬、同種的動物和植物藥材才能得到比較一致的療效。中藥注射劑生產(chǎn)過程中使用的輔料如添加劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑等可能直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣和藥效的釋放。因此，在生產(chǎn)過程中應遵循GMP 原則，通過控制藥材采購、重視質(zhì)量檢驗，從源頭保障產(chǎn)品質(zhì)量，同時選擇優(yōu)質(zhì)優(yōu)化的輔料，為保證中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效提供物質(zhì)基礎。

6.2 提升生產(chǎn)工藝的先進性與穩(wěn)定性 中藥注射劑的制備工藝是否合理直接影響到中藥注射劑的安全性，選擇合理的工藝路線關系到有效成分的提取，也關系到制劑的穩(wěn)定性問題。企業(yè)應嚴格對工藝過程所需要的滅菌工序、去除熱源和高分子雜質(zhì)進行積極的科學研究及相應的驗證管理。制備工藝研究是中藥注射劑安全性、有效性研究的基礎，應通過深入的研究，明確產(chǎn)品的有效成分、有效物質(zhì)及其有害成分等，從一系列的科學數(shù)據(jù)基礎上客觀、準確地判斷中藥注射劑的安全風險之處。

6.3 不斷完善質(zhì)量標準體系與質(zhì)量保證體系 中藥成分復雜，以少數(shù)標性成分控制產(chǎn)品質(zhì)量不能體現(xiàn)中藥的整體性，指紋圖可以對中藥進行整體的質(zhì)量控制。因此，中藥注射指紋圖譜的建立是建立中藥注射劑質(zhì)量標準的核心。同時，很多中藥注射劑不良反應的原因都處于猜測階段，要對中藥注射劑進行深入了解和研究。生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)近年發(fā)布的《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》收集整理中藥注射劑的安全性資料，評估其藥品風險，制定風險最小化行動計劃并組織實施。對實施結(jié)果加以客觀的評估，從而在保證藥品療效的同時實現(xiàn)藥品風險最小化，最大程度地保障公眾用藥安全。

7 加強中藥注射劑的合理應用

中藥注射劑的合理使用需要政府、企業(yè)、醫(yī)務人員、藥師等各方面通力協(xié)作，為此應該做好以下幾點。

7.1 加強藥品不良反應的相關知識宣傳 通過宣傳提高全民的認識，改變中藥無毒的偏見，讓醫(yī)生或患者都高度重視中藥注射劑不良反應的嚴重性。消除“純中藥制劑無毒副作用”和“中藥制劑比西藥安全”等不良意識。認識到中藥注射劑給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)中藥，也不能完全用中醫(yī)藥理論指導中藥注射劑的使用，應強調(diào)其“注射劑”的概念，做到因病施治，合理用藥。

7.2 盡快規(guī)范和完善中藥注射劑使用說明書 藥監(jiān)管理部門應當及時對已上市的中藥注射劑的療效和安全性進行再評估，加強對藥品說明書內(nèi)容的審批，使說明書在指導臨床合理用藥的同時也能起到藥物安全警戒的作用。生產(chǎn)企業(yè)應加強對產(chǎn)品上市后的跟蹤監(jiān)測，根據(jù)不同臨床用途制定不同裝量規(guī)格及包裝。對主要成分、規(guī)格、藥理作用等應有一定的要求，對已知的不良反應、禁忌等應強制、限定時間盡快加入。加強制定藥品不良反應監(jiān)測制度，對藥品注意事項，藥物的相互作用、禁忌癥，特殊人群用藥等內(nèi)容進行充實和完善。在用法用量項下強調(diào)安全劑量范圍和療程，慎用“遵醫(yī)囑”標示，保證說明書的科學性和嚴謹性。

7.3 建立中藥注射劑臨床用藥規(guī)范 中藥注射劑的應用安全與醫(yī)生、藥師和護士有著密切關系，建立中藥注射劑臨床使用規(guī)范是整個評價體系建設的核心內(nèi)容。很多中藥注射液不良反應的發(fā)生，都與臨床不合理用藥有關，如：不具資質(zhì)的開具中藥處方，能口服卻選用注射劑的現(xiàn)象應制止。只有臨床上堅持合理用藥、合理的配伍、規(guī)范的用法用量等規(guī)范用藥原則，才能真正落實中藥注射劑的用藥安全。