黃 波,錢修新
南京白敬宇制藥有限責任公司,南京 210038
硝酸咪康唑為廣譜抗真菌藥,對多數(shù)皮膚癬菌、酵母菌、放線菌、牙生菌和環(huán)孢子菌等有良好的滅殺作用,臨床上以局部和外用給藥為主。硝酸咪康唑為脂溶性藥物,因其結構中含硝酸根而有較強的酸性,因此作為臨床皮膚用藥時需采用適宜的載體以減少對皮膚的刺激性。制成O/W型乳膏劑可以滿足其劑型和臨床治療的需要。
本文參考有關文獻[1-2],根據(jù)生產(chǎn)實際條件,對硝酸咪康唑乳膏處方和工藝進行研究,著重分析和解決小試到放大生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題,確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性,以符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
BS-25型乳化均質(zhì)機 (上海貝而特機電設備科技有限公司);TFZRJ-350-Q真空乳化攪拌機(溫州天富機械有限公司);800型離心沉淀機 (上海手術器械廠);電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司);高效液相色譜儀(日本島津公司)。
硝酸咪康唑 (浙江圣達藥業(yè)有限公司,藥用級);白凡士林(南京長江江宇石化有限公司,藥用級);十六十八醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉(湖南爾康制藥股份有限公司,藥用級);液狀石蠟(吉林市吉化江城油脂化工有限責任公司,藥用級);硬脂酸聚羥氧(40)酯、聚山梨酯-80(南京威爾化工有限公司,藥用級);苯甲酸鈉(南京化學試劑有限公司,藥用級);司盤-60(上海三浦化工有限公司,藥用級);純化水(自制)。
參考相關專利和文獻,根據(jù)O/W型乳膏對HLB值(親水親油平衡值)的要求,選擇基質(zhì)和乳化劑,設計6個處方(見表1)。
表1 硝酸咪康唑乳膏6個處方組成(g,n=6)
將油相和水相分別在水浴加熱至約80℃,采用高剪切乳化機進行混合,待形成乳液后,將硝酸咪康唑與甘油或液狀石蠟研勻后,加入乳液中繼續(xù)乳化混合,冷卻、攪拌至膏體形成。
2.3.1 外觀性狀 觀察膏體的外觀,并在50℃水浴中將樣品重新加熱至液態(tài),觀察乳液的性狀。表2結果表明,處方1和2的在50℃的液狀狀態(tài)時,乳液出現(xiàn)分層,膏體外觀粗糙不均勻,說明處方配比不合理;處方3~6采用同法進行配制,在50℃的液狀狀態(tài)時乳液未分層,冷卻后膏體外觀符合要求。
2.3.2 離心試驗 對外觀性狀穩(wěn)定的處方3~6進行離心試驗,取其剛配制的乳膏于離心管中,置于離心機中,設定轉(zhuǎn)速4000 r·min-1,離心30 min。結果顯示,處方3和4在高速離心下出現(xiàn)膏體油水分層現(xiàn)象,而處方5、6經(jīng)高速離心后物理穩(wěn)定性良好。
2.3.3 耐寒、耐熱試驗 對處方3~6配制的乳膏,取適量裝入具塞試管中,每個處方10支,分別放入冰箱(-10℃)和烘箱內(nèi)(50℃)進行試驗。放置10天后,將樣品溫度還原到室溫,觀察樣品的性狀。結果:處方3、4出現(xiàn)不同程度的油水分層現(xiàn)象;而處方5、6無明顯油水分層,性狀良好。
2.3.4 含量測定 經(jīng)外觀性狀、離心及耐寒、耐熱試驗考察,初步判斷處方5和6的各項良好,進一步測定含量[4],兩者的含量分別為標示量的89.7%和91.2%(應為標示量的90%~110%)。上述結果表明,按照理論量100%投入主藥,即處方5、6的含量均偏低,而處方5的樣品甚至出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象。推測原因在于乳化時采用80℃的溫度可能造成硝酸咪康唑部分降解。
對工藝進行調(diào)整,即在加入硝酸咪康唑時,將乳化溫度由原先的80℃降低至60℃,再進行乳化混合。改進后的處方5和6的樣品,其含量分別為99.12%和100.38%,即工藝調(diào)整后,處方5和6的含量均在合格的范圍,并且與實際投料量相符。
按照《中國藥典》[3]中制劑穩(wěn)定性考察方法,將上述工藝調(diào)整后的處方5和6樣品,分別在加速條件為溫度30℃±2℃,相對濕度65%±5%,長期條件為溫度25℃±2℃,相對濕度60%±10%,定時取樣,對其性狀、鑒別、粒度、含量和微生物限度等項目進行考察。
經(jīng)過穩(wěn)定性考察,處方5和6兩種乳膏在加速試驗6個月和長期12個月的穩(wěn)定性試驗條件下,各項指標均與新配乳膏數(shù)據(jù)無明顯差異,符合《中國藥典》規(guī)定的各項指標。
根據(jù)小試處方的考察結果,分別進行乳膏處方5和6的中試放大試驗,測定有關工藝參數(shù),結果見表2。
表2 乳膏處方中試的技術參數(shù)(n=7)
分別取處方5、6配料鍋內(nèi)中試乳膏上、中、下三點物料進行含量測定(見表3)。結果發(fā)現(xiàn),處方5的上、中、下三點的含量差超過5%。這是由于中試過程中,處方5采用甘油分散硝酸咪康唑,由于硝酸咪康唑的量遠大于小試用量,致使硝酸咪康唑分散時結塊明顯,無法分散均勻,從而在乳化鍋的不同點出現(xiàn)含量不均的現(xiàn)象。
表3 中試乳膏上、中、下三點的含量測定結果(n=3)
處方6采用液狀石蠟分散硝酸咪康唑,并適當增加了液狀石蠟的比例,能均勻地分散主藥,使制成的乳膏含量均勻,其上、中、下三點的含量差在1%以內(nèi)。
5.1 硝酸咪康唑乳膏的配制有多種方法[1],由于該藥在水和常用有機溶媒中的溶解度均較小,在處方篩選初期,嘗試多種助溶劑和油相配比,均無法使硝酸咪康唑完全溶解,需要將其先用甘油或液狀石蠟分散研勻,才能在乳膏中均勻分散。
5.2 在乳化劑的選擇上[4],由于硝酸咪康唑具有較強的酸性,又屬于陽離子型化合物,會與陰離子型表面活性劑發(fā)生化學反應。所以在處方2中,十二烷基硫酸鈉雖然有較強的乳化作用,但由于硝酸咪康唑的存在,會降低其作用,造成比較明顯的油水分層現(xiàn)象。經(jīng)反復試驗,采用兩種非離子型的表面活性劑使本品的油水分層現(xiàn)象得到解決。
5.3 乳膏制備時乳化溫度通常選80℃,該溫度固然能使油水兩相在乳化劑的幫助下,得到完全均一的體系,但過高的溫度會引起硝酸咪康唑出現(xiàn)部分降解,導致成品含量下降。本實驗初期采用80℃作為配制溫度,100%投料后,含量卻只在90%左右,后下調(diào)硝酸咪康唑投入基質(zhì)的溫度到60℃,使得含量下降問題得到解決,因此在實際制備時需要兼顧活性成分對溫度的敏感性,選擇合理的工藝條件。
5.4 處方5與處方6,在輔料使用種類上完全一致,但用量有所差別。雖然在小試階段,處方5比處方6的外觀細膩程度更好,但在生產(chǎn)時卻采用了處方6。其原因主要為:硝酸咪康唑由于不溶于處方中的任何成分,所以需要用甘油或液狀石蠟將其分散為混懸型液狀混合物,才能在乳膏基質(zhì)中均勻分散;在放大生產(chǎn)時,甘油較為粘稠,潤滑性不夠,大量的原料在甘油中浸潤混勻時,結成許多團塊,無法分散均勻,導致產(chǎn)品含量不均現(xiàn)象;液狀石蠟粘度小,原料與其混合時基本沒有團塊,只要稍加攪拌便可順利在液狀石蠟中分散開,再加入乳膏基質(zhì)中進行兩次乳化,可避免硝酸咪康唑分散不均勻、導致整鍋物料的含量出現(xiàn)不均勻問題。因此確定用處方6,相比較處方5稍微增加液狀石蠟的用量,使硝酸咪康唑原料完全混合均勻,產(chǎn)品的含量均勻性得到明顯改善,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[1] 李彩文,陳寶泉,駱紅琴.硝酸咪康唑乳膏的處方篩選及其質(zhì)量控制 [J].天津理工大學學報,2007,24(5):43-5.
[2] 龐鳳華,曾亞侖,陳國強,等.硝酸咪康唑乳膏的制備及穩(wěn)定性考察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2008,14(2):68-70.
[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:952.
[4] 張京維,熊國運.硝酸咪康唑軟膏的制備方法:中國,01127644.4.[P].2002-5-1.