輔助生殖技術(shù)周期中子宮內(nèi)膜厚度的改善措施及機(jī)制

朱鵬云 劉 蕓

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輔助生殖技術(shù)周期中子宮內(nèi)膜厚度的改善措施及機(jī)制

朱鵬云1劉 蕓2

（1 安徽醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院南京軍區(qū)福州總醫(yī)院生殖中心研究生，南京 350000；2 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，南京 350000）

子宮內(nèi)膜因素是輔助生殖技術(shù)中能否獲得成功妊娠的關(guān)鍵因素之一。臨床上常通過B超測量內(nèi)膜厚度及形態(tài)評價子宮內(nèi)膜容受性。激素調(diào)節(jié)治療、藥物治療、中藥調(diào)節(jié)、物理治療等是目前改善子宮內(nèi)膜容受性的主要措施。

子宮內(nèi)膜；容受性；輔助生殖技術(shù)

子宮內(nèi)膜作為胚胎種植的場所，內(nèi)膜因素是影響輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology ART）能否獲得成功妊娠的關(guān)鍵因素之一。子宮內(nèi)膜容受性是指內(nèi)膜對胚胎的接受能力，在植入窗期內(nèi)膜的容受性達(dá)到最強(qiáng)。評價子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)有形態(tài)學(xué)指標(biāo)如胞飲突、相關(guān)因子如白細(xì)胞介素、胎盤蛋白等及超聲學(xué)指標(biāo)如子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、血流情況等。陰道B超因簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)性被廣泛應(yīng)用，臨床上常以下子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)來評估子宮內(nèi)膜容受性。一般認(rèn)為，適當(dāng)厚度的內(nèi)膜是妊娠必須的條件。一般認(rèn)為，內(nèi)膜厚度＜8mm，會明顯降低種植率和妊娠率。Ahlam等認(rèn)為7～11mm是最適宜妊娠的內(nèi)膜厚度[1]。導(dǎo)致內(nèi)膜生長不良的因素主要有內(nèi)分泌紊亂、炎癥、機(jī)械損傷等。改善內(nèi)膜生長狀況的方法很多，如激素調(diào)節(jié)、抗凝劑等，手術(shù)以及物理刺激，中藥調(diào)節(jié)等，但具體療效以及機(jī)制上有爭議。本文綜述人工助孕治療中子宮內(nèi)膜容受性的改善措施，及其可能的機(jī)制。

1 激素調(diào)節(jié)

1.1 雌激素 雌二醇在卵泡期主要起到促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體細(xì)胞的增殖，在一定范圍內(nèi)與子宮內(nèi)膜厚度正相關(guān)。Amir等的研究發(fā)現(xiàn)：血清雌激素＜1000pg／ml時，雌激素水平與內(nèi)膜厚度正相關(guān)，雌二醇＞1000pg／ml時，雌激素水平對內(nèi)膜厚度無影響[2]。激素替代方案FET周期通過大量補(bǔ)充外源性的雌激素以增加子宮內(nèi)膜厚度。目前關(guān)于雌激素的用量及用藥時間缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)有口服補(bǔ)佳樂16mg/D，持續(xù)至27d的報道[3]，患者無不良反應(yīng)。雌激素用藥時間一般以內(nèi)膜厚度為標(biāo)準(zhǔn)，也有即使內(nèi)膜厚度足夠，仍維持內(nèi)膜增殖期在13～15d以上，以便內(nèi)膜能更好的向容受性轉(zhuǎn)化[4]。但有的患者即使使用大量外源性的雌激素內(nèi)膜也不能達(dá)到理想的移植厚度，這可能與內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜對內(nèi)源性的雌、孕激素的敏感性有關(guān)。對此類患者可以考慮自然周期或微刺激周期。

1.2 孕激素 孕酮刺激胞飲突的出現(xiàn)與成熟。Niks研究證明控制性超促排卵的成熟胞飲突出現(xiàn)時間為周期的18～22d，較自然周期較早[5]。故ART周期中取卵前需矯正過早出現(xiàn)的孕激素升高，預(yù)防內(nèi)膜的過早黃素化，調(diào)節(jié)內(nèi)膜與卵泡發(fā)育的同步性。而在取卵后，需補(bǔ)充孕酮，促進(jìn)胞飲突的發(fā)育。早在20世紀(jì)末Paulson等便應(yīng)用米非司酮，拮抗過早出現(xiàn)的高孕激素作用，來矯正內(nèi)膜的過早黃素化及恢復(fù)內(nèi)膜容受性[6]?，F(xiàn)階段臨床運用促性腺激素釋放激素拮抗劑抑制過早出現(xiàn)的高孕激素作用。

1.3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a) 人工合成的長效促性腺激素釋放激素激動劑與垂體的GnRH-a受體親和力強(qiáng)，能有效地抑制內(nèi)源性LH峰。Surrey等發(fā)現(xiàn)GnRH-a可提高子宮內(nèi)膜種植窗期整合素3的表達(dá)[7]。聶玲等認(rèn)為在前次卵巢反應(yīng)良好IVF-ET失敗患者中超長方案較長方案子宮內(nèi)膜容受性更好[8]。

1.4 生長激素 生長激素與子宮內(nèi)膜容受性關(guān)系是近期輔助生殖技術(shù)研究的熱點。Adashi等認(rèn)為生長激素可促進(jìn)顆粒細(xì)胞分泌功能，使總體雌激素濃度增加，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育，我國學(xué)者吳瑞英通過臨床分析證實了這一結(jié)論[9]。近期研究發(fā)現(xiàn)生長激素對FET患者可增加內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜血流[10]。此外生長激素可提高子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物分子如血管內(nèi)皮生長因子、組織金屬蛋白酶抑制物-1、內(nèi)膜白血病抑制因子、整合素av-3及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，使胚胎易于黏附于內(nèi)膜，改善子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性，提高妊娠率[11]。

2 小劑量阿司匹林（low doseaspirin，LDA）

阿司匹林是乙酰水楊酸類藥物，可抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成，改善局部血循環(huán)。彭蓮紅等通過對氯米芬誘導(dǎo)排卵患者進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，加用LDA組與對照組排卵日子宮內(nèi)膜厚度分別為（9.15±1.65），（7.66±1.95）mm，且LDA組子宮動脈搏動指數(shù)明顯低于對照組，差異顯著[12]。譚曉珊等通過自身對照研究發(fā)現(xiàn)LDA不能增加薄型子宮內(nèi)膜厚度，但可促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管生成及整合素β3的表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性[13]。目前關(guān)于LDA具體用藥方案并不統(tǒng)一。大多數(shù)研究采用的LDA治療劑量在25～150mg/d，IVF-ET治療患者，多自移植日開始用藥，用藥至妊娠試驗證實懷孕后即可停藥。

3 西地那非

西地那非是一種5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑，通過抑制磷酸二脂酶的活性來提高組織中的環(huán)磷酸鳥苷，使子宮小動脈平滑肌松弛，增加組織局部血流。近年來被用于女性不孕的治療。有研究證實枸櫞酸西地那非片顯著地降低子宮動脈的搏動指數(shù)及阻力指數(shù)[14]。蘇念均等通過促子宮內(nèi)膜生長不良患者排卵周期的對照研究發(fā)現(xiàn)，口服萬艾組可增加子宮內(nèi)膜厚度，提高臨床妊娠率[15]。

4 宮腔刺激

宮腔刺激是一種機(jī)械手段，臨床上常在移植前周期月經(jīng)4～6d或啟動日，酌情搔刮宮腔內(nèi)膜各面。早在1907年Loeb等首次報道，局部損傷幾內(nèi)亞豬的子宮內(nèi)膜能夠促使其快速蛻膜化，且這種損傷不會對蛻膜細(xì)胞的發(fā)育造成不良影響。馮云等[16]發(fā)現(xiàn)宮腔刺激可促進(jìn)胞飲突的發(fā)育，宮腔刺激組與對照組胞飲突豐富分別為63.33%和36.67%。此研究還發(fā)現(xiàn)輕創(chuàng)術(shù)可增強(qiáng)LIF、OPN3的表達(dá)。

5 中藥治療

中醫(yī)認(rèn)為“腎主生殖”，補(bǔ)腎活血方滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)腎助陽，可以改善子宮內(nèi)膜局部微環(huán)境，在促進(jìn)著床和妊娠等方面具有促進(jìn)作用。冉雪夢等認(rèn)為補(bǔ)腎活血湯能增強(qiáng)了著床期子宮內(nèi)膜降鈣素的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長與增厚，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜容受性[17]。口服阿膠，可增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜形態(tài)。此外坤寶顆粒、復(fù)方丹參滴丸等也是從腎調(diào)節(jié)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜容受性。

綜上所述，目前關(guān)于有效改善子宮內(nèi)膜容受性的措施尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，機(jī)制探查也缺乏大樣本的研究。事先正確的評估、有效利用治療措施，個體化治療對改善子宮內(nèi)膜情況，提高妊娠率有著重要的作用。需要我們不斷地在臨床工作中完善。

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（本文校對：蘇玲 收稿日期：2012-02-05）

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.06.012

1672-2779（2012）-06-0020-02