小兒肺動(dòng)脈高壓的藥物治療進(jìn)展※

岳利民夏 杰陳 軍周 娟

小兒肺動(dòng)脈高壓的藥物治療進(jìn)展※

岳利民1夏 杰2陳 軍3周 娟3

肺動(dòng)脈高壓；前列腺素類(lèi)似物；內(nèi)皮素受體拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑

肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率在小兒相對(duì)常見(jiàn)，主要發(fā)生在小兒先天性心臟病中。近幾年來(lái)，隨著一些新藥的應(yīng)用，治療上已有了顯著地改善[1]。肺動(dòng)脈高壓傳統(tǒng)的定義（2003WHO）是海平面標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下（PB=101.3KPa＝760mmHg）、用右心導(dǎo)管測(cè)定在靜息狀態(tài)下，平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）＞25mmHg；在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）＞30mmHg診斷為肺動(dòng)脈高壓。最近的標(biāo)準(zhǔn)，2009歐洲心臟病學(xué)會(huì)對(duì)肺動(dòng)脈高壓診斷不建議將運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下右心導(dǎo)管所獲得的肺動(dòng)脈平均壓＞30mmHg作為肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不推薦將運(yùn)動(dòng)多普勒超聲心動(dòng)圖用于肺動(dòng)脈高壓的篩查[2]。

肺動(dòng)脈高壓的總體治療效果仍不容樂(lè)觀(guān)。早在1965年，肺動(dòng)脈高壓治療試驗(yàn)中入選35例患者，其中22例患者生存期小于一年[3]；1994年的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示其中位數(shù)生存時(shí)間為2.8年[4]。到了2006年，HaworthSG的一項(xiàng)結(jié)果顯示為3年生存率76%[5]；荊志成同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)中心臨床試驗(yàn)報(bào)告為3年生存率78%。1998年以前可用的藥物有鈣離子拮抗劑（CCB）、靜脈用依前列醇（1999年始用于兒童）。目前應(yīng)用的三大靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑——波生坦片、磷酸二酯酶抑制劑——西地那非片、前列腺素類(lèi)似物——貝前列素片。

1 三條靶向途徑及其肺動(dòng)脈高壓產(chǎn)生機(jī)理

前列環(huán)素信號(hào)傳導(dǎo)途徑：前列環(huán)素（PGI2）通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞松弛和增殖，而PGI2是由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的花生四烯酸在前列環(huán)素合酶的作用下合成。肺動(dòng)脈高壓患者體內(nèi)的前列環(huán)素合酶活性降低，PGI2水平下降，導(dǎo)致血管舒張和抗增生作用相對(duì)不足，而血管收縮物質(zhì)如血栓素水平卻增加。

內(nèi)皮素-1（ET-1）信號(hào)傳導(dǎo)通路：內(nèi)皮素是一種21-氨基酸肽，由內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶催化大內(nèi)皮素而產(chǎn)生，具有強(qiáng)大的促血管收縮和強(qiáng)力促有絲分裂作用。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織內(nèi)和血漿中內(nèi)皮素水平明顯增加，肺血管清除ET-1能力下降，導(dǎo)致血管收縮和平滑肌細(xì)胞增生。

一氧化氮（NO）信號(hào)傳導(dǎo)通路：NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通過(guò)復(fù)雜的途徑，作用于血管平滑肌細(xì)胞的cGMP，使血管擴(kuò)張。肺動(dòng)脈高壓患者NO合成酶表達(dá)下降，促進(jìn)血管收縮和細(xì)胞增殖。

2 藥物治療新進(jìn)展

2.1鈣離子拮抗劑（CCB）對(duì)鈣離子拮抗劑敏感的患者，長(zhǎng)期接受其治療是有利預(yù)后的，但其療效與引起肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)因素有關(guān)[6]。意大利Manes等對(duì)21例長(zhǎng)期鈣離子拮抗劑敏感的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的心電圖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，平均治療（11.4± 9.0）個(gè)月后Ⅱ?qū)?lián)P波的高度、電軸右偏的程度及V1導(dǎo)聯(lián)R波的高度均較基線(xiàn)狀態(tài)顯著下降，提示鈣離子拮抗劑長(zhǎng)期敏感患者的右房擴(kuò)大及右室肥厚可得到逆轉(zhuǎn)[7]。因CCB價(jià)廉，自上世紀(jì)80年代起在我國(guó)廣泛應(yīng)用于PH的治療，但僅對(duì)5%～10%的急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的輕、中度PH患者有效。因此，在不出現(xiàn)不良事件的情況下，可以最高耐受量進(jìn)行治療，對(duì)CCB治療反應(yīng)良好者可長(zhǎng)期應(yīng)用，可延長(zhǎng)這部分患者的生存期，但需3～6個(gè)月重復(fù)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)。對(duì)PH患者實(shí)施CCB經(jīng)驗(yàn)性治療是十分危險(xiǎn)的，因其可導(dǎo)致體循環(huán)低血壓、暈厥甚至猝死。

2.2西地那非片的相關(guān)試驗(yàn)2007年，Shintaro Nemotoa的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)于先心病術(shù)后持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的患兒，應(yīng)用西地那非是安全和有效的，該試驗(yàn)選取了從1個(gè)月至10歲的患兒100例，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生[8]。

2.3波生坦片的相關(guān)試驗(yàn)2005年vanLoonRL在一項(xiàng)30例患者（20例成人、10例兒童）的試驗(yàn)中得出這樣的結(jié)果：應(yīng)用波生坦治療4個(gè)月時(shí)，成人和兒童均有顯著改善；12月后，兩組療效均逐漸降低。與成人相比，兒童在治療過(guò)程中的第12、24這兩個(gè)月時(shí)，療效降低的更明顯。在本試驗(yàn)中，兒童降低的程度更為明顯，我們尤其要關(guān)注病情嚴(yán)重的患兒[9]。

同年，ErikaBermanRosenzweig發(fā)表了有關(guān)波生坦治療小兒肺動(dòng)脈高壓的另外一項(xiàng)回顧性研究。該研究選取了86例患兒（IPAH、先心相關(guān)PAH、結(jié)締組織病相關(guān)PAH），結(jié)果顯示46%心功能分級(jí)改善，44%心功能無(wú)變化；平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力降低顯著（P=0.005；P=0.01）；估算的Kaplan-Meier生存率為一年98%，二年91%；心功能I/II的患兒比心功能III/IV惡化風(fēng)險(xiǎn)降低；肺動(dòng)脈高壓患兒口服波生坦治療是安全和有效的[10]。

2.4前列腺素類(lèi)似物相關(guān)試驗(yàn)前列腺素類(lèi)似物包括：靜脈用依前列醇、吸入伊洛前列素、口服貝前列素鈉。2007年Astrid E Lammers發(fā)表的一篇應(yīng)用靜脈用依前列醇治療肺動(dòng)脈高壓的文章中，選取了39例4個(gè)月～17歲（中位數(shù)為5.4歲）的病例，結(jié)果顯示應(yīng)用該藥提高了嚴(yán)重持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患兒的生存率，改善心功能分級(jí)和提高運(yùn)動(dòng)耐量，并能促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，甚至在更小的患兒中，應(yīng)用依前列醇也是安全有效的。但弊端是該藥半衰期短，僅能通過(guò)微量輸液泵給藥，其發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的因素有：輸液器故障、局部感染、導(dǎo)管阻塞和膿毒血癥[11]。

2008年D.DunbarIvy發(fā)表的關(guān)于吸入伊洛前列素的試驗(yàn)中，收集了22例患兒（12例IPAH、10例先心相關(guān)PAH），試驗(yàn)中短時(shí)吸入伊洛前列素及吸入NO+O2，6個(gè)月時(shí)心功能評(píng)估顯示：改善的占35%，降低的占15%，不變的占50%；64%的患兒可長(zhǎng)期接受治療，36%的停止治療（由于氣道反應(yīng)、病情惡化、死亡原因），其中9例長(zhǎng)期依賴(lài)持續(xù)靜脈泵入依前列醇患兒，8例成功轉(zhuǎn)為吸入伊洛前列素治療。該試驗(yàn)得出臨床結(jié)論，盡管吸入伊洛前列素會(huì)導(dǎo)致“支氣管痙攣”，但該療法仍然能使得一部分肺高壓患兒心功能得到改善；病情的惡化、副作用、低順應(yīng)性以及治療頻率的原因，可能會(huì)限制吸入伊洛前列素的應(yīng)用[12]。

早在1988年FukikoIchida發(fā)表的關(guān)于口服貝前列素鈉治療小兒肺動(dòng)脈高壓的臨床試驗(yàn)中，選取了20例患兒（先心病相關(guān)PAH）進(jìn)行治療，對(duì)照組采用吸入NO和靜脈用妥拉唑林的方法。結(jié)果顯示，口服貝前列素鈉治療小兒肺動(dòng)脈高壓能夠降低肺血管阻力和壓力，且安全有效[13]。

3 關(guān)于聯(lián)合用藥的依據(jù)和試驗(yàn)情況

因?yàn)槎鄺l信號(hào)傳導(dǎo)通路參與PAH發(fā)病過(guò)程，所以我們須應(yīng)用不同的靶向藥物進(jìn)行治療[14]。盡管在臨床對(duì)照研究數(shù)據(jù)有限，但在可信的注冊(cè)登記中“聯(lián)合治療”已逐漸普遍[15]。這些有限的數(shù)據(jù)中已顯現(xiàn)出肺動(dòng)脈高壓聯(lián)合治療有益的趨勢(shì)。作為對(duì)這種趨勢(shì)的反映，在最新的治療指南中，“聯(lián)合治療”已寫(xiě)入其中[16]；盡管“聯(lián)合治療”的安全性和治療費(fèi)用可能存在爭(zhēng)議，但人們似乎更關(guān)注未來(lái)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

2006年S Maiya就發(fā)表了一篇關(guān)于聯(lián)合用藥（波生坦+依前列醇）的一項(xiàng)回顧性、觀(guān)察性研究的文章，該文章總結(jié)了40例患兒（20例IPAH、20例APAH）治療效果，結(jié)果顯示在所有急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性的患兒均有病情惡化趨勢(shì)，IPAH中95%（19/20）的應(yīng)用波生坦后使病情穩(wěn)定；但60%（12/20）的患兒需要合并使用依前列醇靜脈持續(xù)泵入。APAH中心功能分級(jí)、六分鐘步行試驗(yàn)、體重增加等方面改善顯著[17]。相關(guān)的聯(lián)合臨床試驗(yàn)還有波生坦聯(lián)合西地那非：EARLY亞組研究[18]COMPASS-1[19]，波生坦聯(lián)合他達(dá)那非：PHIRST-1[20]。2009年N.Galiè在一篇綜述中收錄了最新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，詳述了各種不同的聯(lián)合療法、治療措施以及人們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題：聯(lián)合治療以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前，以贏得肺移植的時(shí)機(jī)。REVEAL分析表明雖然缺乏大量證據(jù)支持，但目前聯(lián)合治療已經(jīng)被很多醫(yī)生采用。波生坦聯(lián)合西地那非是目前最常用的聯(lián)合治療方案（約占70%），已有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為聯(lián)合治療的方式，這將會(huì)影響未來(lái)的治療模式[21]。

4 最新研究進(jìn)展與展望

肺動(dòng)脈高壓與高血壓病一樣，患者需終身服藥，然而治療肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物目前尚未被納入醫(yī)保范圍，患者每月需花費(fèi)近5000元來(lái)購(gòu)買(mǎi)藥物。高昂的藥費(fèi)給患者本人及其家庭帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，許多患者最終因吃不起藥而放棄治療。根據(jù)當(dāng)前國(guó)情，研發(fā)出效果良好、價(jià)廉低廉、適合長(zhǎng)期服用的藥物是我們醫(yī)務(wù)人員、醫(yī)學(xué)科研人員乃至政府相關(guān)部門(mén)的一項(xiàng)義不容辭的責(zé)任?？上驳氖?，最近上海肺科醫(yī)院荊志成教授在這方面邁出了一大步，他和他的團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先證實(shí)：小劑量鹽酸伐地那非可顯著改善肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、心功能分級(jí)、心肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，減少因右心衰加重而導(dǎo)致住院或死亡事件的發(fā)生。該研究結(jié)果的發(fā)表，標(biāo)志著鹽酸伐地那非治療肺動(dòng)脈高壓的療效得到了國(guó)內(nèi)外肺循環(huán)領(lǐng)域?qū)W術(shù)界的肯定[22]。鹽酸伐地那非用于肺動(dòng)脈高壓患者長(zhǎng)期治療，費(fèi)用相對(duì)經(jīng)濟(jì)，患者每月藥費(fèi)不到2000元，極大程度的減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患者提供了一個(gè)新選擇，讓更多患者能夠“看得起病，吃得起藥”，從而樹(shù)立患者長(zhǎng)期治療疾病的信心和希望。

未來(lái)治療肺動(dòng)脈高壓的新靶點(diǎn)有5—羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、血管活性腸肽、Rho激酶、生長(zhǎng)因子等，目前的研究顯示極具前景的治療方法為內(nèi)皮細(xì)胞置換、干細(xì)胞移植等藥物。廣大患者和醫(yī)學(xué)工作者渴望通過(guò)對(duì)其進(jìn)行深入研究進(jìn)一步證明了肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制以找到更加有效的治療藥物和方法。

[1]S G Haworth The management of pulmonary hypertension in children Arch Dis Child 2008 93:620-625.

[2]Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension Eur Heart J (2009) 30(20):2493-2537.

[3]Thilenius OG, Nadas AS, Jockin H.Primary pulmonary vascular obstruction in children.Pediatrics1965;36:75–87.

[4]The International Primary Pulmonary Hypertension Study Group (1994) The international primary pulmonary hypertension study (IPPHS).Chest 105:37S–41S.

[5]Haworth SG, Flynn Y, Hislop AA.Survival and quality of life in children with severe pulmonary hypertension.Heart 2006;92(Supple II):A14.

[6]Montani D, Savale L, Natali D, et al.Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension Eur Heart J.2010 Aug;31(15):1898-907.

[7]ManesA, Galie N, Palazzini M, et al.Reverse remodelling of ECG changes in idiopathic PAH patients responders to chronic treatment with calcium channel blockers.Eur Heart J (2006) 27:114.

[8]Nemoto S, Sasaki T, Ozawa H, et al.Oral sildenafil for persistent pulmonary hypertension early after congenital cardiac surgery in children.2010 European Association for Cardio-Thoracic Surgery 2010 Jul;38(1):71-7.

[9]van Loon RL, Hoendermis ES, Duffels MG, et al.Long-term effect of bosentan in adults versus children with pulmonary arterial hypertension associated with systemic-to-pulmonary shunt: does the beneficial effect persist? Am Heart J.2007 Oct;154(4):776-82.

[10]Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, et al.Effects of Long-Term Bosentan in Children With Pulmonary Arterial Hypertension J Am Coll Cardiol, 2005; 46:697-704.

[11]Astrid E Lammers, Alison A Hislop, Yvette Flynn, et al.Epoprostenol treatment in children with severe pulmonary hypertension.Heart 2007;93:739-743.

[12]DD Ivy, AK Doran, KJ Smith, et al.Short-and Long-Term Effects of Inhaled Iloprost Therapy in Children With Pulmonary Arterial Hypertension J Am Coll Cardiol, 2008;51:161-169.

[13]Fukiko Ichida.Beneficial effect of an oral analog of prostacyclin on pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease Cardiology in the Young (1998),8:205-210.

[14]Humbert M, Sitbon O, Simonneau G..Treatment of pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med 2004;351:1425-1436.

[15]Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, et al.Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension.J Am Coll Cardiol 2009;54:S78-S84.

[16]Galiè N, Negro L, Simonneau G.The use of combination therapy in pulmonary arterial hypertension:new developments.Eur Respir Rev 2009;18:148-153.

[17]S Maiya,AA Hislop,Y Flynn,et al.Response to bosentan in children with pulmonary hypertension Heart 2006;92:664-670.

[18]N Gali?,LJ Rubin,MM Hoeper,et al.Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind,randomised controlled trial.The Lancet,Volume 371,Issue 9630,Pages 2093-2100.

[19]Gruenig E,Michelakis E, Vachiéry JL,et al.J Clin Pharmacol.2009,49(11):1343-52.

[20]Galiè N,Brundage BH,Ghofrani HA, et al.Tadalafil herapy for pulmonary arterial hypertension.Circulation 2009;119:2894-2903.

[21]N.Galiè, L.Negro and G.Simonneau The use of combination therapy in pulmonary arterial hypertension:new developments Eur Respir Rev.2009 Sep 1;18(113):148-53.

[22]Zhi-Cheng Jing, Zai-Xin Yu, Jie-Yan Shen, et al.Vardenafil in Pulmonary Arterial Hypertension A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 183.pp.1723-1729,(2011).

1 秦皇島軍工醫(yī)院麻醉科，河北秦皇島 066001

2 溫州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院小兒心胸外科，浙江溫州 325000

3 溫州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江溫州 325000

溫州醫(yī)學(xué)院2010浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目（新苗人才計(jì)劃）資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2010R413046）