β受體拮抗劑在充血性心力衰竭治療中的應(yīng)用（Ⅰ）

陳金明（第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海200003）

1 充血性心力衰竭病人為什么需要使用β受體拮抗劑？

目前，對β受體拮抗劑在充血性心力衰竭（簡稱心衰）病人治療中的作用已達(dá)成共識，根據(jù)國內(nèi)外心衰治療指南，除非有禁忌證，對穩(wěn)定、輕度、中度和重度心衰病人均應(yīng)使用β受體拮抗劑。其原因是心衰病人由于心輸出量減少，心房壓力增高，動脈壓降低和腎臟灌注速度減低，通過感受器反射性地使交感神經(jīng)興奮和迷走神經(jīng)抑制，從而使心率加快和心臟收縮力增強(qiáng)，以維持心輸出量，選擇性收縮小動脈以維持動脈壓，并保證心、腦等重要臟器的供血，小靜脈收縮，使回心血量增加，有利于增加心輸出量。但隨著心功能的惡化，機(jī)體對去甲腎上腺素的反應(yīng)減弱，表現(xiàn)為壓力感受器的失敏和心臟腎上腺能受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下調(diào)，這種失敏又反過來進(jìn)一步刺激交感神經(jīng)反應(yīng)，從而形成惡性循環(huán)。現(xiàn)已證實(shí)，血漿去甲腎上腺素對心肌有毒性作用，其水平的高低與不良預(yù)后有關(guān)。β受體拮抗劑通過阻斷β受體，打斷了上述惡性循環(huán)，有利于心衰的恢復(fù)，還能明顯改善心衰病人的長期生存率。第3代β受體拮抗劑的應(yīng)用已成為心衰治療的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

2 β受體拮抗劑治療心衰的作用機(jī)制是什么？

β受體拮抗劑治療心衰通過以下幾方面起作用：（1）阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用。心衰時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)異常激活，血漿兒茶酚胺，如腎上腺素濃度升高。長期高濃度的腎上腺素及其代謝產(chǎn)物促使Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超負(fù)荷，Ca2＋依賴的ATP酶過度反應(yīng)，能量耗竭，線粒體損傷，形成大量自由基，細(xì)胞壞死。β受體拮抗劑通過減少兒茶酚胺所引起的Ca2＋內(nèi)流，減少兒茶酚胺代謝所產(chǎn)生的氧自由基而減輕心肌損害。（2）使β1受體數(shù)目上調(diào)，恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性，改善心功能。（3）減慢心率，降低心肌耗氧量，增加心肌能量儲備，改善心肌舒縮功能，逆轉(zhuǎn)病理性心室重構(gòu)，增加心輸出量。（4）抗心律失常，降低猝死率。β受體拮抗劑可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，使血漿及心臟局部的腎上腺素濃度降低，抑制室速和室顫的發(fā)生，從而降低猝死率。（5）抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過度激活，從而擴(kuò)張血管，減少水鈉潴留，降低心臟負(fù)荷。

3 β受體拮抗劑治療心衰的臨床效果有哪些？

多年來，β受體拮抗劑一直是禁用于心衰治療的。1975年，Waagstein首先應(yīng)用β受體拮抗劑美托洛爾治療擴(kuò)張型心肌病心衰病人，5個(gè)月后，除心率減慢外，病人臨床癥狀好轉(zhuǎn)，運(yùn)動耐量增加，心臟縮小，左室功能明顯改善，3年存活率明顯提高。隨后3個(gè)較大系列的美托洛爾臨床研究表明，擴(kuò)張型心肌病、冠心病等合并心衰的病人在強(qiáng)心、利尿基礎(chǔ)上長期使用選擇性β1受體拮抗劑美托洛爾12～18個(gè)月，病人的癥狀明顯改善，心功能分級、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯提高，次極量運(yùn)動時(shí)間明顯延長，再次住院次數(shù)及需做心臟移植的病人數(shù)也明顯減少，且病人耐受良好，但病死率并未明顯降低。CIBIS（Cardiac insufficiency blsoprolol study）試驗(yàn)結(jié)果表明，治療組的臨床癥狀明顯改善，心功能分級及LVEF明顯增加，再次住院率明顯下降，但病死率亦無明顯降低。進(jìn)一步的亞組分析結(jié)果顯示，無心肌梗死病史者的病死率顯著降低。隨著第3代β受體拮抗劑卡維地洛的問世，有多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)了卡維地洛可使心衰病人的癥狀、生活質(zhì)量、血流動力學(xué)等明顯改善，次極量運(yùn)動時(shí)間明顯延長，病死率顯著下降。Lechat等總結(jié)了β受體拮抗劑治療擴(kuò)張型心肌病和冠心病心衰（3 023例）的18個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)β受體拮抗劑治療組的LVEF平均增加29%，死亡或再次住院的危險(xiǎn)性平均下降37%，心功能分級顯著改善，所有原因的病死率降低32%。

4 β受體拮抗劑治療心衰目前進(jìn)行了哪些臨床試驗(yàn)？

近年來，有關(guān)β受體拮抗劑治療心衰方面進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，所涉及的藥物主要有美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。比較著名的試驗(yàn)有CIBIS－2試驗(yàn)。該試驗(yàn)入選心功能Ⅲ～Ⅳ級、LVEF≤35%，有心衰癥狀者，在常規(guī)使用利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的基礎(chǔ)上，分別服用比索洛爾或安慰劑，隨訪1.3年。結(jié)果比索洛爾可顯著降低死亡率，每治療1 000例病人可以減少55例死亡，每治療1.3年減少1例死亡所需治療的病例數(shù)為18例。MERIT－HF（Metoprolol extended－release randomized intervention trial in heart failure）試驗(yàn)中，心功能Ⅱ～Ⅳ級、LVEF≤40%的病人，在最佳治療情況下使用美托洛爾1年，總死亡率明顯下降，每治療1 000例可減少38例死亡，每治療1年減少1例死亡所需的例數(shù)為28，心原性猝死發(fā)生率減少41%，因心衰惡化的死亡率減少49%。COPERNICUS（哥白尼）試驗(yàn)中，射血分?jǐn)?shù)＜25%的病人服用卡維地洛10.4個(gè)月，病死率明顯降低，每治療1 000例病人可減少71例死亡，每治療10.4個(gè)月減少1例死亡所需病例數(shù)為18。除此之外，還有CAPERICORN（摩竭星）研究、CARMEN（卡門）研究、SWEDIC（瑞典）研究、彗星研究等，使用不同藥物治療不同原因所致心衰病人，長期應(yīng)用β受體拮抗劑能改善預(yù)后，降低病死率。

5 心衰病人如何使用β受體拮抗劑？

開始使用β受體拮抗劑的前4～8周有可能產(chǎn)生急性血流動力學(xué)惡化的負(fù)面作用，而改善心功能及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)一般要在治療至少1個(gè)月后甚至更長時(shí)間才出現(xiàn)。因此，嚴(yán)重心衰病人使用β受體拮抗劑時(shí)急性血流動力學(xué)惡化的可能性較大，一般主張選擇心功能Ⅱ、Ⅲ級或早期Ⅳ級的病人，且擴(kuò)張型心肌病及伴有心動過速的病人可能獲益較大，并應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。（1）在強(qiáng)心、利尿和ACEI／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等治療基礎(chǔ)上使用。（2）從小劑量開始，如美洛托爾6.25mg，每天2次，或卡維地洛3mg，每天2次開始，在數(shù)周內(nèi)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)治療劑量，如美托洛爾50～75mg，每天2次，或卡維地洛25～50mg，每天2次，并應(yīng)持續(xù)服用。（3）強(qiáng)調(diào)干體重，即在使用β受體拮抗劑時(shí)，必須保持一定的心功能，最簡單的判斷方法是不能出現(xiàn)下肢水腫，如有水腫，則應(yīng)減少劑量或停藥。（4）不能突然停藥，由于體內(nèi)β受體數(shù)量的增減需要有一個(gè)過程，長期服用β受體拮抗劑后，β受體上調(diào)，突然停藥后會出現(xiàn)反彈，加重病情。（5）對于一些特殊人群，使用β受體拮抗劑時(shí)應(yīng)加強(qiáng)隨訪，如＞70歲的病人，在病人無明顯不適、心室率在50次／min以上是安全的。