亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)系的Meta分析

譚利娜,趙春澎,張永紅,王 敏,盧愛蓮,李 強

(1.鄭州市兒童醫(yī)院,河南鄭州 450052;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室,河南新鄉(xiāng) 453003;3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心身二科,河南新鄉(xiāng) 453002)

亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)系的Meta分析

譚利娜1,趙春澎2,張永紅1,王 敏1,盧愛蓮3,李 強3

(1.鄭州市兒童醫(yī)院,河南鄭州 450052;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室,河南新鄉(xiāng) 453003;3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心身二科,河南新鄉(xiāng) 453002)

目的探討亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T位點多態(tài)性與精神分裂癥易感性的關(guān)系?方法 檢索精神分裂癥組和對照組MTHFR基因C677T位點多態(tài)性的優(yōu)勢比(OR)值或相對危險度(RR)值為效應(yīng)指標的相關(guān)文獻,對符合入選標準的文獻,應(yīng)用RevMan 5.0軟件對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗和效應(yīng)值合并,并進行敏感性分析和偏倚評估?結(jié)果納入MTHFR基因C677T位點多態(tài)性文獻11篇,共計病例5 719例,其中,精神分裂癥組2 630例,對照組3 089例,各研究異質(zhì)性檢驗(P0.05),采用隨機效應(yīng)模型,第677位點CT?TT?CT+TT基因型的合并OR值(95%CI)分別為1.20(0.99～1.46)?1.58(1.09～2.29)?1.28(1.03～1.59),Z值分別為1.86?2.44?2.27,P值分別為0.06?0.01?0.02?除 CT基因型的敏感性分析不穩(wěn)定外,其他兩型穩(wěn)定?3種基因型的漏斗圖形均對稱?結(jié)論MTHFR基因677TT?CT+TT基因型為精神分裂癥發(fā)生的危險因素?

亞甲基四氫葉酸還原酶;精神分裂癥;多態(tài)性,單核苷酸;meta分析

精神分裂癥是一種以基本個性改變,思維?情感和行為分裂?精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的精神疾患[1]?對家系?雙生子等的研究表明,精神分裂癥的遺傳度高達80%[2-3]?因此,確定精神分裂癥的病因,在基因水平上探索精神分裂癥的發(fā)病機制具有非常重要的意義?亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因定位在染色體1p36.3[4]?MTHFR基因是多態(tài)的,其中最常見的是C677T多態(tài):在第677位點發(fā)生C-T改變,使酶活性顯著降低[5]?國內(nèi)?外對于 MTHFR基因突變與精神分裂癥相關(guān)性的研究較多,但結(jié)論并不一致?為了客觀地評價MTHFR基因C677T多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)性,本組對國內(nèi)?外的有關(guān)研究進行了Meta分析?

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫?中國全文期刊數(shù)據(jù)庫?維普數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫,收集國內(nèi)?外發(fā)表的有關(guān)MTHFR多態(tài)性與冠心病關(guān)系的病例對照研究?最后檢索日期為2011年3月3日?檢索關(guān)鍵詞:中文為“精神分裂癥”?“亞甲基四氫葉酸還原酶”?“MTHFR”,英文為“schizophrenia”?“MTHFR”?“methylene tetrahydrofolate reductase”?

1.2 文獻納入標準 均符合精神分裂癥的診斷標準[5]?(1)在2005～2011年以論文形式發(fā)表的?并提供原始數(shù)據(jù)的病例對照或隊列研究;(2)直接或間接給出統(tǒng)計學(xué)指標優(yōu)勢比(odds ratio,OR)值及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI);(3)對照組基因分布符合 Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律;(4)研究對象為中國人群;(5)剔除數(shù)據(jù)不完整的研究,對于重復(fù)發(fā)表?重復(fù)收錄或資料雷同的研究只保留其中質(zhì)量最好的(文獻質(zhì)量評定標準參考《循證醫(yī)學(xué)和循證保健》)?

1.3 文獻篩選及資料提取 通過閱讀文獻的標題和摘要進行初篩,而后閱讀全文進行二次篩查,最終根據(jù)納入標準決定文獻是否納入?整理每篇納入文獻進行相關(guān)資料的提取:第一作者和年限?人群分布?基因類型?樣本大小等?以上過程由2名研究者獨立完成,意見不同者通過討論或第三研究者協(xié)助解決?

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件,首先根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇相應(yīng)合并方法:如各研究結(jié)果間無顯著異質(zhì)性(P0.05),采用固定效應(yīng)模型對效應(yīng)量進行加權(quán)合并;如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P0.05),采用隨機效應(yīng)模型對效應(yīng)量進行加權(quán)合并?最后給出Meta分析森林圖,并繪制漏斗圖?

2 結(jié) 果

2.1 入選研究文獻情況 共得到11篇[6-16]符合條件的?在中外文期刊公開發(fā)表的文獻,全部為病例對照研究,共5 719例;其中精神分裂癥組2 630例,對照組3 089例?研究對象分別來源 于 中 國[6,15-16]?墨 西 哥[7]?韓 國[8,10]?波 蘭[9]?荷 蘭[11]?美國[12]?土耳其[13]和西班牙[14]?

2.2 異質(zhì)性檢驗 CT?TT?CT+TT基因型在精神分裂癥與MTHFR多態(tài)性關(guān)系的各研究中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),均采用隨機效應(yīng)模型進行分析?

圖1 CT基因型分析結(jié)果

圖2 TT基因型分析結(jié)果

圖3 CT+TT基因型分析結(jié)果

圖4 CT基因型漏斗圖

2.3 Meta分析結(jié)果 以CC基因型為參照,采用隨機效應(yīng)模型對納入的11篇文獻進行分析,CT/CC?TT/CC?(CT+TT)/CC基因型合并的OR值(95%CI)分別為1.20(0.99～1.46)?1.58(1.09～2.29)?1.28(1.03～1.59),Z分別為1.86?2.44?2.27,P分別為0.06?0.01?0.02?見圖1～3?

2.4 敏感性分析 運用固定效應(yīng)模型時,CT/CC?TT/CC?TT+TC/CC的綜合 效應(yīng)OR值 分別為1.13(95%CI為1.01～1.27)?1.35(1.14～1.61)?1.17(1.05～1.31),Z分 別為2.13?3.49?2.93,P分別 為0.03?0.000 5?0.003?除 CT/CC基因型外,2種效應(yīng)模型結(jié)果一致,提示本組研究結(jié)果基本可靠?

2.5 發(fā)表偏倚評估 利用Revman5.0軟件繪制CT?TT?TT+CT基因型的漏斗圖,見圖4～6?結(jié)果可看出各漏斗圖形狀基本對稱,呈近似倒漏斗狀?

圖5 TT基因型漏斗圖

圖6 CT+TT基因型漏斗圖

3 討 論

既往研究認為葉酸是血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)代謝途徑中重要的甲基供體,葉酸缺乏則會導(dǎo)致Hcy堆積,形成高Hcy血癥[17]?研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者存在Hcy水平異常升高[18],而MTHFR基因是Hcy代謝途徑中的關(guān)鍵酶,可以將5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-亞甲基四氫葉酸,后者為葉酸的活化形式,將甲基轉(zhuǎn)給Hcy,使其生成蛋氨酸,調(diào)節(jié)蛋氨酸半胱氨酸代謝?而MTHFRC677T錯義突變導(dǎo)致Ala→Val的氨基酸改變?此改變將影響該酶的熱穩(wěn)定性,導(dǎo)致葉酸代謝障礙,進而影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[19]?Arinami等[20]研究發(fā)現(xiàn),MTHFR基因變異在日本人群中與精神分裂癥和抑郁癥相關(guān)?而鄧紅等[21]未能發(fā)現(xiàn) MTHFR T677C有顯著性,僅僅可能是精神分裂癥的易感基因?因此,目前對MTHFR基因多態(tài)性與精神分裂癥相關(guān)性研究的結(jié)果不一致,其原因可能與單個研究樣本含量較小?存在選擇偏倚等有關(guān)?而Meta分析最大的優(yōu)點是通過增大樣本量提高結(jié)論的可信度,降低研究結(jié)果的不一致性?本研究對納入的11篇文獻研究結(jié)果進行匯總并計算其合并效應(yīng)量,結(jié)果表明,MTHFR基因第677位點TT?CT+TT基因型與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)?因此,檢測MTHFR基因第677位點的基因型有助于發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的高危人群,并進行早期預(yù)防[19]?盡管文獻有限,但精神分裂癥患者MTHFR基因C677T多態(tài)性的綜合分析結(jié)果還是為確定精神分裂癥易感人群及提出綜合防治措施,提供了客觀有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?

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Meta-analysis of relationship between C677T genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase and schizophrenia

,,,,,
(1.,450053,;2.,,453003,;3.,,453002,)

ObjectiveTo investigate the relationship between 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)C677Tgene polymorphisms and susceptibility to schizophrenia.MethodsThe entry criteria were based on by searching and reviewing the literatures involved in MTHER C677Tand schizophrenia and calculating the pooled Or or RR,and the literatures eligible were studied by checking the heterogeneity and evaluating the publication bias and sensitivity by software of RevMan5.0.ResultsThe 11studies involved in MTHFR C677Tgene polymorphism and schizophrenia consisted of 2630cases and 3089cases of control,with heterogeneity test by random effect model shown(P0.05).The pooled OR of CT vs.CC,TT vs.CC,CT+TT vs.CC were1.20(0.99-1.46),1.58(1.09-2.29),1.28(1.03-1.59).The sensitiveness analysis of CT was instable,but CT and CT+TT was stable.The publication bias examined by graph of the funnel plot showed no significance.ConclusionMTHFR 677CT and CT+TT gene polymorphisms can increase the risk factors of schizophrenia development.

methylenetetrahydrofolate reductase;schizophrenia;polymorphism,single nucleotide;meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.013

A

1671-8348(2012)16-1595-03

2011-09-28

2011-11-22)

?論 著?