鼻咽癌組織中微淋巴管和微血管密度的觀察及其臨床意義*

陳 闖,譚曉虹,岑 洪,李必迅,陳 軍

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,南寧 530027)

鼻咽癌組織中微淋巴管和微血管密度的觀察及其臨床意義*

陳 闖,譚曉虹△,岑 洪,李必迅,陳 軍

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,南寧 530027)

目的觀察鼻咽癌組織中以D2-40標(biāo)記的微淋巴管和以CD34標(biāo)記的微血管的密度及其臨床意義?方法 對(duì)106例初治鼻咽癌的組織標(biāo)本,用免疫組化的方法及計(jì)算機(jī)輔助的圖像分析系統(tǒng)定量分析腫瘤組織中淋巴管密度(LVD)及微血管密度(MVD)與臨床資料的關(guān)系,同時(shí)分析LVD與MVD之間的關(guān)系?結(jié)果106例標(biāo)本淋巴管和微血管染色均呈陽(yáng)性?LVD與N分期?復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)(P0.05),而與年齡?性別?T分期?臨床分期無(wú)關(guān)(P0.05)?MVD與T分期?臨床分期?復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)(P0.05),與年齡?性別?N分期無(wú)關(guān)(P0.05)?CD34的表達(dá)與D2-40的表達(dá)呈正相關(guān)?結(jié)論LVD是鼻咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素,LVD?MVD均與鼻咽癌復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?

鼻咽癌;淋巴管;微血管;免疫組織化學(xué)

中國(guó)是鼻咽癌高發(fā)區(qū),據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的資料,在全球統(tǒng)計(jì)的年鼻咽癌新發(fā)病例64 796例中,中國(guó)達(dá)28 022例,占43.2%?目前早期(Ⅰ+Ⅱ期)鼻咽癌5年生存率為60%～100%,晚期(Ⅲ+Ⅳ期)鼻咽癌5年生存率為10%～40%,主要死因?yàn)榫植课纯刂坪瓦h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,大量研究證實(shí),實(shí)體腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成,腫瘤的血管生成與其生長(zhǎng)?分期及預(yù)后有密切關(guān)系,抗血管的靶向治療已成為一種有效的治療手段?由于缺乏淋巴內(nèi)皮標(biāo)記物,所以對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的另一通道——淋巴系統(tǒng)的研究卻相對(duì)較少?近年來(lái)一系列淋巴管特異標(biāo)記物(如podoplanin?prox-1?LYVE-1及D2-40)的相繼出現(xiàn),使淋巴管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后關(guān)系的研究成為繼腫瘤血管生成之后的新的研究熱點(diǎn)?本組通過(guò)研究分別以D2-40和CD34標(biāo)記的106例鼻咽癌組織微淋巴管?微血管的表達(dá)情況,探討兩者與鼻咽癌臨床資料的關(guān)系,尋求有效指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)鼻咽癌患者復(fù)發(fā)?轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后,為臨床放?化療和靶向治療提供參考?同時(shí)分析淋巴管密度(lymph vessel density,LVD)與微血管密度(micro-vessel den-sity,MVD)的關(guān)系,初步探討抗鼻咽癌淋巴管生成治療和抗血管生成治療是否具有同樣的價(jià)值?

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2002～2003年間在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院初治的鼻咽癌患者(男78例,女28例;年齡17～72歲,中位年齡47歲)的臨床資料及瘤體活檢組織標(biāo)本?全部有病理診斷,原發(fā)灶T110例,T267例,T313例,T416例,頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移包括:N020例,N141例,N225例,N320例?

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑 顯微鏡(B×40型)為Olympus公司產(chǎn)品?Motic Med 6.0數(shù)碼醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)購(gòu)自北京麥克奧迪圖像技術(shù)有限公司?第一抗體:鼠抗人CD34單克隆抗體,購(gòu)自Neomakers公司?鼠抗人D2-40單克隆抗體,購(gòu)自Zymed公司?第二抗體:兔抗PV-6001?鼠抗PV-6002,均購(gòu)自北京中杉公司?3,3′-二氨基聯(lián)苯胺(3,3′-diaminobenzidine,DAB)溶液?二步法免疫組化 MaxVisionTM試劑盒:酶標(biāo)聚合物,購(gòu)于福州邁新公司?

1.3 方法 本實(shí)驗(yàn)所有患者組織切片均應(yīng)用免疫組化兩步法進(jìn)行CD34?D2-40蛋白檢測(cè)?陽(yáng)性對(duì)照:用已知的CD34?D2-40陽(yáng)性切片作對(duì)照?陰性對(duì)照:用磷酸鹽緩沖液代替一抗作陰性對(duì)照?

1.4 結(jié)果判斷和分組標(biāo)準(zhǔn) LVD和 MVD計(jì)算結(jié)果的判定均參照 El-Gohary等[1]及 Weidner[2]的方法?D2-40陽(yáng)性染色定位于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞胞膜和細(xì)胞質(zhì),呈棕黃色顆粒狀?D2-40染色以陽(yáng)性著色的單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞簇分別計(jì)為一個(gè)陽(yáng)性微淋巴管,先在40倍光鏡下確定3個(gè)著色密集的區(qū)域,200倍光鏡下分別計(jì)數(shù)3個(gè)視野,取其平均值?血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿呈棕黃色或棕褐色者為FⅧRAg陽(yáng)性細(xì)胞?凡在腫瘤組織中,分界清楚的陽(yáng)性染色的血管內(nèi)皮細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞簇只要結(jié)構(gòu)不相連,其分枝結(jié)構(gòu)也作為一個(gè)血管計(jì)數(shù)?管腔大于8個(gè)紅細(xì)胞或已形成明顯肌層的血管不參與計(jì)數(shù)?具體方法是低倍鏡(40×)下選取高血管密度區(qū),在200×視野下計(jì)數(shù)3個(gè)視野的MVD,取其平均值作為該例腫瘤的MVD值?

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料用±s表示,進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)?LVD?MVD相互關(guān)系用直線相關(guān)方法作相關(guān)分析?Kaplan-Meier法及Log-rank法行生存率分析和檢驗(yàn)?P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?

2 結(jié) 果

2.1 鼻咽癌組織中LVD與臨床資料的關(guān)系 分析LVD與腫瘤臨床資料的關(guān)系顯示,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)組?無(wú)復(fù)發(fā)?轉(zhuǎn)移組LVD值均較有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1+N2+N3)組?復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)?以臨床Ⅰ/Ⅱ期(早期)和Ⅲ/Ⅳ期(晚期)以及以T1+T2(局部早期)和Tv3+T4(局部晚期)各分兩組,LVD值Ⅲ/Ⅳ期?T3+T4期均高于Ⅰ/Ⅱ期?T1+T2期,P值分別為0.320?0.637,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?按年齡中位數(shù)(47歲)分兩組,≥47歲組和47歲組,按性別分男女兩組,其LVD值均較接近,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),見(jiàn)表1?

表1 LVD與臨床資料的關(guān)系(±s)

表1 LVD與臨床資料的關(guān)系(±s)

臨床參數(shù) n LVD(D2-40)P性別男28 14.89±5.16 0.091年齡(歲)≥47 54 16.85±5.85 0～47 52 15.51±4.47 0.189 T分期T1～T2 77 15.29±5.08 T3～T4 29 15.84±5.96 0.637臨床分期Ⅰ～Ⅱ 41 14.96±5.11Ⅲ～Ⅳ 65 16.02±5.62 0.320 N分期N0 20 13.01±3.95 N1～N3 86 15.89±5.67 0.034復(fù)發(fā)?轉(zhuǎn)移有27 16.49±5.26無(wú)78 16.29±5.39女79 14.16±4.86 0.038

2.2 鼻咽癌組織中MVD與臨床資料的關(guān)系 分析微血管密度與腫瘤臨床資料的關(guān)系顯示,臨床早期組(Ⅰ+Ⅱ)?局部早期組(T1+T2)?無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組 MVD值均分別較臨床晚期組(Ⅲ+Ⅳ)?局部晚期組(T3+T4)?復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移組低,P值分別為0.005?0.042?0.035,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)組 MVD值比有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(N1+N2+N3)低,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.605)?按年齡(以年齡中位數(shù)為界)?性別各分兩組,其 MVD值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),見(jiàn)表2?

表2 MVD與臨床資料的關(guān)系(±s)

表2 MVD與臨床資料的關(guān)系(±s)

臨床參數(shù) n MVD(D34)P性別男28 52.39±28.25 0.357年齡(歲)≥47 54 55.61±30.56 0～47 52 58.63±36.58 0.645 T分期T1～T2 77 47.51±35.17 T3～T4 29 63.51±36.77 0.042臨床分期Ⅰ～Ⅱ 41 45.63±21.08Ⅲ～Ⅳ 65 64.10±37.48 0.005 N分期N0 20 52.05±33.10 N1～N3 86 56.09±30.96 0.605復(fù)發(fā)?轉(zhuǎn)移有27 67.71±40.13無(wú)78 59.17±34.89女79 50.91±33.48 0.035

2.3 LVD與MVD的關(guān)系 對(duì)微淋巴管和微血管密度行相關(guān)分析,P值為0.015(r=0.613)?相關(guān)分析結(jié)果表明腫瘤組織中LVD與MVD呈正相關(guān)?

3 討 論

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的重要原因之一,也是影響患者生存期和治療效果的主要原因?血道和淋巴道是癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要途徑?血道的轉(zhuǎn)移依賴腫瘤微血管的生成,MVD直接反映腫瘤微血管數(shù)量,與諸多病理參數(shù)?臨床參數(shù)有密切關(guān)系?近來(lái),淋巴管內(nèi)皮特異性因子的不斷發(fā)現(xiàn),如D2-40?LVYF-1?PROX-1等,使腫瘤淋巴管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后關(guān)系的研究成為繼腫瘤血管生成之后新的研究熱點(diǎn)?

CD34和D2-40是目前標(biāo)記腫瘤微血管和微淋巴管最常用的標(biāo)記物?CD34抗體是目前檢驗(yàn)微血管構(gòu)筑的較好方法,有較強(qiáng)的可重復(fù)性?經(jīng)過(guò)組織超微結(jié)構(gòu)和其他淋巴管標(biāo)記物證實(shí),單克隆抗體D2-40只存在于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上?此抗體對(duì)淋巴內(nèi)皮具有很強(qiáng)的特異性和敏感性[3]?

本研究發(fā)現(xiàn)CD34?D2-40在106例鼻咽癌組織均有表達(dá)?MVD值比LVD大?LVD在有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1+N2+N3)?有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者明顯高于無(wú)頸部淋巴結(jié)腫大(N0)?無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者?而LVD值在年齡?性別?T分期?臨床分期各組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)?MVD在鼻咽部原發(fā)灶偏晚期(T3+T4)?臨床中晚期(Ⅲ+Ⅳ)?有復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移患者的表達(dá)明顯高于鼻咽部原發(fā)灶偏早期(T1+T2)?臨床早期(Ⅰ+Ⅱ)?無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者?而 MVD在年齡?性別?N分期各組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)?因此,本組認(rèn)為L(zhǎng)VD與N分期(頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P0.05),與年齡?性別?T分期及臨床分期無(wú)關(guān)(P0.05)?MVD與T分期?復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?臨床分期有關(guān)(P0.05),與年齡?性別?N分期(頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)無(wú)關(guān)(P0.05)?MVD?LVD均與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān),無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組LVD明顯低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移+復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組,無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組MVD明顯低于復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移組,均提示腫瘤淋巴管數(shù)量和微血管數(shù)量的多少與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤侵襲行為密切相關(guān)?T分期越晚,表明鼻咽癌的原發(fā)灶就越大或向周圍浸潤(rùn)范圍越大?實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)不僅取決于腫瘤細(xì)胞的種植效率和增生速度,還取決于腫瘤新生血管的形成[4]?本研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌 MVD與T分期相關(guān),LVD與T分期無(wú)關(guān)?推測(cè)腫瘤原發(fā)灶的生長(zhǎng)主要依賴微血管生成為主,有待進(jìn)一步研究?

關(guān)于MVD?LVD與惡性腫瘤分期的關(guān)系研究中,各學(xué)者研究結(jié)果并非完全一致?劉宜敏等[5]研究表明MVD的水平均和鼻咽癌的分期密切相關(guān),T?N?TNM分期越晚 MVD越高?李菊蘭等[6]研究表明 MVD與腫瘤分期有正相關(guān)關(guān)系?王勝資等[7]研究認(rèn)為鼻咽癌D2-40的表達(dá)與N分期密切相關(guān),而與年齡?T分期及臨床分期無(wú)關(guān),CD34的表達(dá)與年齡?T分期及臨床分期相關(guān)?Beasley等[8]對(duì)70例頭頸部腫瘤進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),在口咽癌中腫瘤內(nèi)新生淋巴管數(shù)與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),而在其他的腫瘤中兩者無(wú)相關(guān)性,提示腫瘤淋巴管新生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系是復(fù)雜的?究其原因,除了各學(xué)者觀察例數(shù)差異或各期例數(shù)分布不均導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏差外,由于腫瘤淋巴管和血管分布不均,呈明顯異質(zhì)性,這就增加了尋找LVD?MVD“熱點(diǎn)”區(qū)域的困難?為此,亟待探索一種更客觀?更準(zhǔn)確?更實(shí)用和標(biāo)準(zhǔn)化的腫瘤LVD?MVD計(jì)數(shù)評(píng)估方法?

近年來(lái),對(duì)乳腺癌?胃癌?食管癌?大腸癌?胰腺癌[9]?膽囊癌[10]及胃腸間質(zhì)瘤[11]的研究證實(shí),MVD是一個(gè)獨(dú)立而重要的預(yù)后因素,高M(jìn)VD提示腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移?預(yù)后不良?而腫瘤新生淋巴管的形成有利于腫瘤生長(zhǎng),還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞沿淋巴管擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[12]?Schneider等[13]的研究亦表明,惡性腫瘤主要通過(guò)腫瘤邊緣毛細(xì)淋巴管進(jìn)入淋巴系統(tǒng),從而造成淋巴轉(zhuǎn)移?Isaka等[14]認(rèn)為腫瘤周圍間質(zhì)中淋巴管密度的增加和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及惡性侵襲行為相關(guān)?有國(guó)外學(xué)者報(bào)道LVD和MVD與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[15-16]?另有報(bào)道LVD越高,預(yù)后越差[17]?Matsumoto等[18]采用同樣方法標(biāo)記食管癌和結(jié)直腸癌的新生微淋巴管,發(fā)現(xiàn)LVD高的患者遠(yuǎn)期生存率更短,提示LVD為惡性腫瘤遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)?鼻咽癌組織中淋巴管與預(yù)后關(guān)系的研究目前尚不多?國(guó)內(nèi)有人研究了55例鼻咽癌患者VEGF-C?VEGFR-3表達(dá)和LVD與復(fù)發(fā)及預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn) VEGF-C?VEGFR-3高表達(dá)及高LVD的患者預(yù)后較差[19]?目前鼻咽癌的治療以放射治療為主,早期(Ⅰ+Ⅱ)鼻咽癌5年生存率為60%～100%,晚期(Ⅲ+Ⅳ)鼻咽癌5年生存率為10%～40%,主要死亡原因?yàn)榫植课纯刂坪瓦h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?對(duì)Ⅲ+Ⅳ患者,單獨(dú)放療遠(yuǎn)期效果不十分理想?對(duì)這部分患者同期的放?化療可提高5年生存率?鼻咽癌雖然是對(duì)放?化療敏感的腫瘤,但仍有部分在首程治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因而尋找可以監(jiān)測(cè)鼻咽癌治療后復(fù)發(fā)?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)對(duì)臨床治療有重要意義?通過(guò)上述研究,作者認(rèn)為L(zhǎng)VD?MVD可作為預(yù)測(cè)鼻咽癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)指標(biāo)之一,它們有助于預(yù)測(cè)鼻咽癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,在臨床中對(duì)高LVD?MVD的患者,應(yīng)加強(qiáng)治療或密切隨訪?對(duì)這部分患者除了應(yīng)用同期放?化療外,可能還要加用輔助化療或者給予抗血管或淋巴管生成抑制劑以防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā),提高遠(yuǎn)期療效?

本研究發(fā)現(xiàn)LVD?MVD均與鼻咽癌轉(zhuǎn)移?復(fù)發(fā)相關(guān),提示這兩個(gè)指標(biāo)可能有一定的相關(guān)性且具有臨床意義?國(guó)內(nèi)有研究表明腫瘤組織中淋巴管新生和血管新生相伴隨且對(duì)腫瘤生長(zhǎng)?轉(zhuǎn)移及預(yù)后有所影響[20]?本研究通過(guò)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)106例鼻咽癌腫瘤組織中的淋巴管和微血管相關(guān)系數(shù)r=0.613,P0.05),表達(dá)傾向呈一致性?雖然目前以腫瘤血管為靶點(diǎn)的抗血管生成治療在臨床中應(yīng)用,取得了較好的療效,但并未完全阻斷腫瘤的生長(zhǎng),提示仍應(yīng)探索更多新的抗腫瘤生長(zhǎng)的靶點(diǎn)?Roberts等[21]比較了控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面抗血管生成和抗淋巴管生成的作用,證實(shí)將淋巴管作為靶點(diǎn)不僅可以預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移,而且在腫瘤轉(zhuǎn)移后的治療中也具有重要的意義?因此,作者認(rèn)為阻斷鼻咽癌淋巴管生成的靶向治療可能和抑制腫瘤內(nèi)血管增生具有相同的臨床意義,或者同時(shí)阻斷腫瘤血管生成和淋巴管生成可能會(huì)進(jìn)一步提高療效,值得深入研究?

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Observation and significance of lymph vessel density and micro-vessel density in nasopharyngeal carcinoma*

, ,,,
(,,, 530027,)

ObjectiveTo assess the expression and significance of lymph vessel(LVD)density marker with D2-40and microvessel density(MVD)marked with D34in nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods106NPC patiens pathologically proved and treated in our hospital were included.Immunostaining for the lymphatic marker D2-40and for the vascularendothelial marker CD34 were used in same NPC specinen.Computer-assisted morphometric analysis was used.The lymph vessels and blood vessels were quantified within the tumor area in all patients in the same specinen.ResultsBoth lymph vessels and blood vessels within the tumor were found.A significant correlation was found between the expression of lymph vessels and N stage,recurrence and metastasis(P0.05).No significant correlation was found between the lymph vessel parameters and age,gender,T stage and clinical stage(P0.05).There was a significant correlation between the blood vessel parameters and T stage,clinical stage,recurrence and metastasis(P0.05).No significant correlation was found between the blood vessel parameters and age,gender,N stage(P0.05).The expression of D2-40had positive correlation with the expression of D34.ConclusionLVD is the factors of neck lymph node metastasis.Both LVD and MVD are related with recurrence and metastasis of NPC.

nasopharyngeal neoplasms;lymphatic vessels;microvascular;immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.008

A

1671-8348(2012)16-1582-03

* 基金項(xiàng)目:廣西科學(xué)基金資助項(xiàng)目(桂科自0991230)?△

,E-mail:tanxhong@163.com?

2011-10-28

2011-12-20)

?基礎(chǔ)研究?