我國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則與國際ICH E9比較研究

姚 晨 黃 欽 楊志敏

《ICH Harmonised Tripartite Guideline Statistical Principles Clinical Trails E9》(以下簡稱“ICH E9”)是在人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議的贊助下制定，目的從統(tǒng)計學(xué)原理和方法出發(fā)，向申辦者和專家提供建議，以便有助于為申請新藥入市而作的臨床試驗的分析和結(jié)論得到公認(rèn)?，F(xiàn)主要用于歐盟、日本及美國管理當(dāng)局的藥品審批中。

《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡稱“國內(nèi)指導(dǎo)原則”)于2005年3月頒布，由國家食品藥品監(jiān)督管理局參考ICH E9，結(jié)合我國臨床試驗現(xiàn)實狀況制定，目的在于向國內(nèi)臨床試驗提供統(tǒng)計學(xué)方法的指導(dǎo)。自其頒布以來，對我國新藥臨床試驗的發(fā)展起到了極大的促進作用。

伴隨著我國藥物研發(fā)水平的不斷提高，國內(nèi)指導(dǎo)原則有待進行優(yōu)化調(diào)整，以適應(yīng)我國臨床試驗的發(fā)展。本文旨在將國內(nèi)指導(dǎo)原則與ICH E9進行對比，列出其主要異同點，為今后國內(nèi)指導(dǎo)原則的修訂提供參考。

研究方法

以ICH E9為基礎(chǔ)，逐個條目對比國內(nèi)指導(dǎo)原則與其差別，分析對國內(nèi)指導(dǎo)原則的修改方向及必要性。

研究結(jié)果

1．概述部分

在概述部分中，兩指導(dǎo)原則對各自制定的背景和目的進行了描述，它們均關(guān)注以藥物研發(fā)后期的確證性臨床試驗為主的基本要求和統(tǒng)計學(xué)原理。在ICH E9中，還特別提出了統(tǒng)計師在臨床試驗中的重要性，要求由合格的、有經(jīng)驗的統(tǒng)計師來保證統(tǒng)計原則的合理應(yīng)用。而國內(nèi)指導(dǎo)原則中并沒有將統(tǒng)計師參與的重要性加入進來，隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥物的不斷增多，為了更加科學(xué)合理的設(shè)計試驗和解釋結(jié)果，有必要在指導(dǎo)原則中提出要求統(tǒng)計師參與到臨床試驗的設(shè)計、實施及結(jié)果分析中。

2．整個臨床試驗的基本考慮

在臨床試驗開始之前，首先應(yīng)有明確的試驗計劃，在計劃中說明試驗的目的及其設(shè)計、實施和擬采用的分析方法，以上內(nèi)容在兩方案中均有所提及。除此，ICH E9中針對同一藥物的系列探索性試驗，要求各試驗中對醫(yī)學(xué)術(shù)語、主要指標(biāo)的定義及方案偏離的處理等均一致。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中有必要說明，對多個試驗結(jié)果的總結(jié)或meta分析等的結(jié)果比單個試驗結(jié)果往往能提供更多的信息，從而強調(diào)對于醫(yī)學(xué)術(shù)語、主要指標(biāo)選擇的規(guī)范化問題。

臨床試驗根據(jù)試驗?zāi)康牟煌?，分為確證性試驗和探索性試驗，兩指導(dǎo)原則對兩類試驗的定義、目的和意義描述相同。此外，ICH E9提出了確證性試驗中的一些注意事項，如應(yīng)嚴(yán)格遵守方案和標(biāo)準(zhǔn)化流程操作，對不可避免的更改應(yīng)進行解釋和記錄;統(tǒng)計學(xué)問題應(yīng)在方案中確定;要求確證性試驗?zāi)軌蛎鞔_回答有效性和安全性的問題，對確證性試驗而言，其能夠回答的問題個數(shù)是有限的，并應(yīng)解釋其結(jié)論的推廣性如何;在確證性試驗中，亦會有探索性的試驗結(jié)果，此時，應(yīng)將確證性試驗和探索性試驗的結(jié)果進行區(qū)分。

ICH E9對于臨床試驗的受試人群提出以下建議，在研發(fā)的早期階段，由于想看到受試藥品的特定臨床效果，通常在一個較小的病人亞組內(nèi)進行試驗，而到了后期的確證性試驗中，則應(yīng)使受試人群盡量的接近最終藥品應(yīng)用的目標(biāo)人群。此時，則應(yīng)適當(dāng)?shù)胤潘扇脒x和排除標(biāo)準(zhǔn)。盡管由于地理、時間等因素的影響，沒有任何一個試驗?zāi)軌蛲耆胤从称湓谏鲜泻髴?yīng)用中的表現(xiàn)，但是，在試驗中應(yīng)盡可能地降低這些因素的影響。

觀察指標(biāo)是一些能夠反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目，通常分為主要指標(biāo)和次要指標(biāo)。國內(nèi)外指導(dǎo)原則對主要指標(biāo)的選擇及應(yīng)用原則等有相同的要求，除此，ICH E9中要求在方案中說明主要指標(biāo)的定義及選擇的理由。當(dāng)主要指標(biāo)有多種測量方法時，應(yīng)在方案中確定本研究中選擇的方法，并解釋其合理性。在揭盲后，不得更改主要指標(biāo)。當(dāng)研究中有多個主要指標(biāo)時，國內(nèi)指導(dǎo)原則和ICH E9中均提到了要控制Ⅰ類錯誤，并需在方案中明確控制方法。ICH E9中要求說明多個主要指標(biāo)如何解釋，在評價Ⅰ類錯誤時要考慮多個主要指標(biāo)之間的內(nèi)部關(guān)聯(lián)程度。除單獨應(yīng)用多個指標(biāo)作為主要指標(biāo)外，有時會選擇將多個指標(biāo)組合為一個復(fù)合指標(biāo)。在ICH E9中指出，應(yīng)用復(fù)合指標(biāo)時不會引起Ⅰ類錯誤，無需調(diào)整檢驗水準(zhǔn)。但在方案中需要明確獲得復(fù)合指標(biāo)的方法，并解釋其意義。在應(yīng)用等級量表作為主要指標(biāo)時，則需要考慮量表的內(nèi)容效度、評價者內(nèi)效度和評價者間效度，也要評價其發(fā)現(xiàn)病情變化的能力。臨床試驗中還會用到的一種評價指標(biāo)為全局評價指標(biāo)，其是將客觀指標(biāo)和研究者對受試者療效的整體印象有機結(jié)合的指標(biāo)，通常為有序等級指標(biāo)。ICH E9中提出，當(dāng)應(yīng)用全局評價指標(biāo)時，要事先明確以下幾點:(1)量表與試驗主要目的間的關(guān)系;(2)量表的信度和效度;(3)如何應(yīng)用收集的數(shù)據(jù)將患者分配到相應(yīng)類別;(4)如有缺失項將如何處理。由于全局評價指標(biāo)有可能使不同的風(fēng)險利益模式的藥物獲得同樣的評價，不建議將其作為主要指標(biāo)應(yīng)用，即使應(yīng)用，亦應(yīng)將其他有效性或安全性指標(biāo)作為輔助主要指標(biāo)。當(dāng)臨床效果不能直接測定時，可選擇替代指標(biāo)評價，但ICH E9中提醒，替代指標(biāo)有時可能不能真正代表臨床結(jié)果，不能提供全面信息或反映臨床有效性。

臨床試驗中，為控制各類偏倚的產(chǎn)生，會應(yīng)用盲法和隨機化技術(shù)。在盲法部分，兩原則中對其定義、意義、種類及應(yīng)用中應(yīng)注意的問題進行了介紹，并說明了破盲中應(yīng)注意的問題。同時，國內(nèi)指導(dǎo)原則對安慰劑、雙模擬技術(shù)、膠囊技術(shù)、藥物編盲與盲底保存、應(yīng)急信件與緊急揭盲、揭盲規(guī)定等實際操作相關(guān)概念進行了詳細(xì)說明。ICH E9中提到了在開放性試驗或單盲試驗中，應(yīng)考慮采用動態(tài)隨機化等方法來避免研究者人為選擇試驗組別帶來的偏倚。

對于隨機化，兩原則對其意義、隨機表、區(qū)組設(shè)計的相關(guān)要求、分層隨機化、應(yīng)保密的內(nèi)容等進行了介紹。除此，ICH E9建議對一些重要的、影響疾病預(yù)后的因素進行分層(比如疾病嚴(yán)重程度、年齡或者性別等)，但是最好不要對兩個或者兩個以上的因素同時分層，因為這樣反而會增加試驗的實施難度。在方案中，應(yīng)說明緊急破盲文件及破盲患者的后續(xù)處理和評價等問題。

3．試驗設(shè)計的基本考慮

試驗設(shè)計的類型主要有平行組設(shè)計、交叉設(shè)計及析因設(shè)計。除平行組設(shè)計的定義和應(yīng)用，ICH E9中說明了平行組設(shè)計中同樣要注意協(xié)變量、重復(fù)測量、交互作用、方案偏離、脫落和退出的問題。國內(nèi)指導(dǎo)原則中說明了陽性、陰性對照藥的選擇。對于交叉設(shè)計，除最基本的2*2設(shè)計，ICH E9中還提到可擴展為N(＞2)個時間段內(nèi)接受N種不同的處理。在應(yīng)用中，應(yīng)對藥物特性有充分的了解，以確定沒有延滯效應(yīng);交叉設(shè)計中的脫落會使統(tǒng)計分析和結(jié)果解釋變得復(fù)雜。交叉設(shè)計最適合用于同一藥物不同劑型的生物等效性研究中，當(dāng)評價兩種確定無交互作用的藥物的作用時，應(yīng)用交叉設(shè)計可節(jié)約樣本量。國內(nèi)指導(dǎo)原則中建議在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)檢測延滯效應(yīng)是否存在。由于脫落帶來的復(fù)雜問題，國內(nèi)指導(dǎo)原則中強調(diào)要盡量避免受試者的失訪。對于析因設(shè)計，兩指導(dǎo)原則介紹了設(shè)計方式、用途及樣本量的考慮。

為提高臨床試驗效率，通常會采用多中心臨床試驗。對于應(yīng)用多中心試驗的原因及實施過程中的標(biāo)準(zhǔn)化等問題兩原則中有相同的描述。ICH E9中還說明在多中心試驗中，應(yīng)避免各中心間數(shù)量有較大的差距;應(yīng)明確中心的定義;需在方案中描述效果評價采用的統(tǒng)計模型及檢驗方法，說明是否考慮治療和中心間的交互作用;當(dāng)中心較多時，應(yīng)通過圖表或假設(shè)檢驗等方法對異質(zhì)性進行探索，異質(zhì)性的存在對統(tǒng)計影響重大。國內(nèi)指導(dǎo)原則中提出要避免各中心實驗室檢查結(jié)果的差距過大的情況，必要時應(yīng)采用中心實驗室。

臨床試驗結(jié)果的評價中，主要的比較類型有優(yōu)效性檢驗、等效性檢驗、非劣效性檢驗及劑量反應(yīng)關(guān)系檢驗。在優(yōu)效性試驗中，ICH E9中提出了當(dāng)疾病較嚴(yán)重并有有效治療手段時，采用安慰劑對照是不合適的。

等效性試驗與非劣效性試驗中，需要確定等效性和非劣效性界值，該界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，需要由主要研究者在臨床上認(rèn)可，而不能依賴于統(tǒng)計人員。ICH E9中提到在等效性或非劣效性試驗中加入一個安慰劑組，這樣在一個試驗中可達(dá)到多個試驗?zāi)康模?，可以同時建立與安慰劑的優(yōu)效性比較，證實試驗設(shè)計的有效性，并評價與陽性對照藥有效性及安全性的相似程度。在等效性試驗中，由于試驗設(shè)計的缺陷或試驗的執(zhí)行都可以使結(jié)果更傾向于無效結(jié)論，所以在試驗的操作中應(yīng)尤為注意，避免出現(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)偏離、不依從、退出、失訪、缺失以及其他方案偏離的情況。如果試驗采用陽性對照，那么新的臨床試驗的主要特征(如主要指標(biāo)、陽性對照藥劑量、入選標(biāo)準(zhǔn)等)應(yīng)與證明該陽性對照藥有效的試驗特征相同，同時，要考慮醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)實踐技術(shù)的發(fā)展。在等效性試驗中，由于進行了兩次假設(shè)檢驗，因此，要考慮對Ⅰ類錯誤的控制。在等效性檢驗或非劣效性檢驗中，通過說明受試藥物與陽性對照藥物差別不顯著來得出等效或非劣效結(jié)論是不合理的。此外，不同分析集也會對結(jié)果產(chǎn)生影響，當(dāng)使用全分析集時，結(jié)論更傾向于等效。

ICH E9中除介紹了優(yōu)效性、非劣效及等效性檢驗外，還提到了用于反映劑量反應(yīng)關(guān)系的試驗，通常劑量反應(yīng)試驗有以下用途:療效的確定;探索劑量反應(yīng)曲線的形狀及位置;估計合適的起始劑量;個體劑量調(diào)整最優(yōu)方案的確定;確定有效的最大劑量。劑量反應(yīng)試驗的假設(shè)檢驗應(yīng)按劑量順序設(shè)計或針對劑量反應(yīng)曲線形狀考慮回答特定問題，如單調(diào)性。應(yīng)在方案中給出計劃統(tǒng)計步驟的細(xì)節(jié)。

當(dāng)采用期中分析時，通常采用成組序貫設(shè)計。ICH E9對統(tǒng)計中的一些原則性問題進行了描述，如統(tǒng)計方法需要在揭盲前確定;需要由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(IDMC)執(zhí)行等。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中介紹了成組序貫設(shè)計適宜應(yīng)用的條件以及該試驗類型對Ⅰ類錯誤的影響。

樣本量的估計是試驗設(shè)計中的重要問題，兩原則中都提到了應(yīng)在方案中說明計算方法、計算過程、計算中用到的估計值以及其確定依據(jù)。此外，ICH E9中還提到樣本量的計算除根據(jù)研究主要指標(biāo)確定外，有時還會根據(jù)安全性指標(biāo)或需要更大樣本量的重要次要指標(biāo)確定，此時，應(yīng)對確定方法進行解釋。在分析中，如果應(yīng)用全分析集，則需要考慮全分析集分析對結(jié)果的稀釋作用。在成組序貫設(shè)計中，試驗前無法確定樣本量，應(yīng)在方案中詳細(xì)說明停止原則。當(dāng)研究進行中發(fā)現(xiàn)事件發(fā)生率低于預(yù)期的發(fā)生率或變異大于預(yù)期時，在揭盲前可以對樣本量進行重新估計。

對于試驗數(shù)據(jù)的采集，應(yīng)符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定，尤其是及時的數(shù)據(jù)記錄、錯誤更正、補遺等。這在兩個原則中都有介紹，ICH E9中還提到試驗前應(yīng)確定數(shù)據(jù)采集的形式及采集的內(nèi)容，采集過程嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。采集中應(yīng)多關(guān)注于分析計劃有關(guān)的內(nèi)容，也包括用于確定依從性或方案偏離的信息。

4．試驗進行中的考慮

兩指導(dǎo)原則中均提到了對試驗的監(jiān)查，在國內(nèi)指導(dǎo)原則中介紹了原始記錄的核對、方案遵循情況的監(jiān)查等。ICH E9中將數(shù)據(jù)監(jiān)查分為整體質(zhì)量的監(jiān)查和包括通過揭盲，對兩組可比性等情況的檢查(如期中分析)。兩類監(jiān)查在形式、內(nèi)容、負(fù)責(zé)人及Ⅰ類錯誤上均有所區(qū)別，考察原則亦不同。

對于臨床試驗納入受試者的依據(jù)——入選排除標(biāo)準(zhǔn)，一般在臨床試驗開始前已確定，但ICH E9中說明當(dāng)出現(xiàn)以下問題時可進行更改，在長期試驗中，來自試驗以外的知識或期中分析的結(jié)果將支持入組標(biāo)準(zhǔn)的改變;監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)了入組標(biāo)準(zhǔn)的偏離等情況。更改入選排除標(biāo)準(zhǔn)后應(yīng)同時考慮對統(tǒng)計學(xué)結(jié)果的影響，如調(diào)整樣本量、修改分析方案等。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中也提到在不揭盲的前提下可對其進行更改，但未說明應(yīng)考慮對其他統(tǒng)計學(xué)相關(guān)問題的影響。

對于一些入組周期較長的臨床試驗，ICH E9中要求對入組率進行監(jiān)查，如發(fā)現(xiàn)低于預(yù)計水平，應(yīng)查找原因并采取修正措施，以保證試驗效力、避免出現(xiàn)選擇性入選及其他質(zhì)量問題;在多中心試驗中，在每個中心都應(yīng)該考慮這些問題。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中沒有提到。

兩指導(dǎo)原則中都指出，在試驗進行中可以對樣本量進行重新估計，但需將更改記錄在方案修訂案中。ICH E9中還要求在方案中寫明用于保持盲態(tài)的操作步驟，以及解釋調(diào)整樣本量對Ⅰ類錯誤和可信區(qū)間寬度的影響。

對于期中分析，在兩指導(dǎo)原則中對其定義、應(yīng)用的設(shè)計類型、執(zhí)行人員及執(zhí)行情況等基本問題均有所闡述。此外，ICH E9還對期中分析中的以下問題進行了說明:對于為證明有效性而中止試驗的情況比為安全性而中止試驗需要更多的證據(jù);應(yīng)充分考慮早期停止試驗對分析的潛在影響;考慮多個試驗終點帶來的多重比較的問題;方案偏離對試驗結(jié)果有效性的影響;期中分析過程應(yīng)保證能夠控制整體的Ⅰ類錯誤;期中分析應(yīng)由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(IDMC)執(zhí)行，要明確委員會的職責(zé);若數(shù)據(jù)的比較由申辦方承擔(dān)，應(yīng)保證結(jié)果的真實性和保密性;申辦方要保證內(nèi)部監(jiān)查委員會遵循標(biāo)準(zhǔn)化流程，并對期中分析的過程和結(jié)果進行記錄;盡量避免計劃外的期中分析，如做過，應(yīng)在臨床研究報告中說明必要性及破盲程度，提供對潛在偏倚的評估及對結(jié)果解釋的影響。

期中分析需委托獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會執(zhí)行，在ICH E9中對其相關(guān)概念、職責(zé)、建立的目的以及組成人員進行了闡述，并要求在標(biāo)準(zhǔn)化流程中明確人員的權(quán)限。而在國內(nèi)指導(dǎo)原則中尚未對相關(guān)概念進行描述。隨著國內(nèi)臨床試驗設(shè)計的發(fā)展，有必要在國內(nèi)指導(dǎo)原則中加入相關(guān)內(nèi)容，以使國內(nèi)此類項目的開展有所參考。數(shù)據(jù)管理的相關(guān)概念和原則未在ICH E9中進行介紹，國內(nèi)指導(dǎo)原則中詳細(xì)說明了數(shù)據(jù)從產(chǎn)生到數(shù)據(jù)傳遞、錄入、核查中的相應(yīng)概念和操作規(guī)范。

5．?dāng)?shù)據(jù)分析中的考慮

兩指導(dǎo)原則中均說明，在方案設(shè)計時，對統(tǒng)計分析應(yīng)有所考慮，包括統(tǒng)計分析計劃書的內(nèi)容，如主要指標(biāo)、次要指標(biāo)及除此以外其他數(shù)據(jù)的分析過程，在第一次揭盲前，可以對這些進行核查和更新，但是在揭盲后不能做改動。在ICH E9中提到所做的更改應(yīng)記錄在方案修訂案中，分析過程中只有在方案和方案修訂案中提到的統(tǒng)計內(nèi)容才作為確證性部分;并且對確證性和探索性的分析應(yīng)進行區(qū)別。在臨床研究報告中的統(tǒng)計部分應(yīng)清晰描述統(tǒng)計分析方法及方法確定的時間。

在統(tǒng)計分析中，應(yīng)對所有患者劃分分析數(shù)據(jù)集，劃分的主要原則是使偏倚達(dá)到最小和控制Ⅰ類錯誤。ICH E9中還要求在方案中提出對可能出現(xiàn)的方案偏離、脫落等問題的處理，說明對患者可能出現(xiàn)的情況的分析方法;在盲審時也可針對已經(jīng)出現(xiàn)的方案偏離情況提出相應(yīng)的分析策略;所有的方案偏離最終都要在研究報告中進行詳細(xì)記錄并估計潛在的影響。

有效性分析數(shù)據(jù)集主要分為全分析集和符合方案集。全分析集(FAS)是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集，是以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的估計，國內(nèi)指導(dǎo)原則提出可以采用最接近的一次觀察值進行結(jié)轉(zhuǎn)，在ICH E9中還提到可以事先確定一些派算方法對缺失的主要指標(biāo)進行填補。在ICH E9中列舉了受試者在哪些情況下應(yīng)被全分析集剔除，以及各種情況造成的剔除對于研究結(jié)果的影響，未剔除的不完整數(shù)據(jù)的處理方法。符合方案集(PPS)是全分析集的一個子集，進入該數(shù)據(jù)集的受試者對方案更具依從性，該數(shù)據(jù)集分析的結(jié)果能夠顯示藥物按方案使用的效果。在應(yīng)用時，應(yīng)在揭盲前以文件的形式寫明未進入該數(shù)據(jù)集的病例情況及排除理由。在此之外，ICH E9中要求對導(dǎo)致受試者不能進入符合方案集的問題及其他方案偏離的情況進行確認(rèn)和總結(jié)，了解各種方案偏離發(fā)生的頻率及治療持續(xù)的時間。ICH E9中還提出，符合方案集的假設(shè)檢驗和效應(yīng)估計結(jié)果可能更為保守，受試者未能遵守方案可能是因為藥物的一些不良結(jié)果，而這類偏倚，有時將可能很大。對于全分析集和符合方案集兩類有效性分析數(shù)據(jù)集，在ICH E9和國內(nèi)指導(dǎo)原則中均對其應(yīng)用原則和結(jié)果解釋進行了說明。ICH E9中根據(jù)不同試驗設(shè)計，對數(shù)據(jù)集的特點進行了分析。在優(yōu)效性試驗中，全分析集的結(jié)果較符合方案集更保守，而在非劣效或等效性試驗中，全分析集的結(jié)果則不保守，應(yīng)對其結(jié)果進行仔細(xì)的考慮。

對于數(shù)據(jù)完整性的重要性，在兩原則中都有所強調(diào)，但在實際操作中，卻不可避免出現(xiàn)缺失情況。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中要求病例報告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期不得缺失。ICH E9中則從方案的角度出發(fā)，首先應(yīng)在方案中提出預(yù)防缺失數(shù)據(jù)產(chǎn)生的措施;其次，應(yīng)在方案中給出對于缺失數(shù)據(jù)的處理方法;最后，在缺失出現(xiàn)較多時，建議對缺失數(shù)據(jù)的處理方法進行敏感性分析。

在數(shù)據(jù)分析前，有時需對關(guān)鍵變量進行數(shù)據(jù)變換，此類變換原則應(yīng)在試驗設(shè)計階段確定并在方案中說明計算方法和應(yīng)用理由，此類變換原則多基于既往的類似研究。在ICH E9中指出，對于一些衍生變量，如與基線相比的變化、曲線下面積等變量，與數(shù)據(jù)變換是同樣的應(yīng)用原則。

參數(shù)估計、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗是統(tǒng)計分析的重要部分，兩原則中要求在方案中說明以下問題:待檢驗的假設(shè)、待估計的處理效應(yīng)、統(tǒng)計分析方法和所涉及的統(tǒng)計模型;處理效應(yīng)的估計應(yīng)給出可信區(qū)間，并說明估計方法;說明假設(shè)檢驗所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)，如采用單側(cè)，應(yīng)說明理由。此外，ICH E9中建議在單側(cè)檢驗中的α設(shè)置為雙側(cè)檢驗的一半，使檢驗結(jié)果和雙側(cè)檢驗置信區(qū)間的結(jié)果一致;選擇的統(tǒng)計模型應(yīng)能反映醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計知識的現(xiàn)狀，應(yīng)能說明全部效應(yīng)，選擇統(tǒng)計方法時應(yīng)考慮主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的分布;主要指標(biāo)的主要分析應(yīng)與其他分析相區(qū)別，統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)包括除主要指標(biāo)和次要指標(biāo)外的其他指標(biāo)的分析方法;建模中考慮藥理參數(shù)、用藥依從性等因素以得到實際有效性;應(yīng)明確模型的假設(shè)，描述結(jié)論的局限性。

當(dāng)觀察指標(biāo)進行了多重比較或研究中進行了期中分析時，則應(yīng)對檢驗水準(zhǔn)和可信水平進行相應(yīng)的調(diào)整，以避免擴大Ⅰ類錯誤。這一點，在兩個指導(dǎo)原則中都有所強調(diào)。ICH E9中認(rèn)為，盡管有針對Ⅰ類錯誤增大的解決辦法，在研究設(shè)計中還是應(yīng)盡量避免多重比較，可考慮確定關(guān)鍵的主要指標(biāo)或應(yīng)用一個能反映綜合情況的指標(biāo)等方法。在方案中應(yīng)說明對多重比較問題的處理方法和對其的調(diào)整方法和步驟。這些所有相關(guān)問題也均應(yīng)在統(tǒng)計分析計劃中有所體現(xiàn)。

在對試驗藥物效果的評估中，常有其他因素的影響，如多中心及患者的基線情況;在試驗前就應(yīng)識別出此類變量，并考慮如何分析以提高精度。國內(nèi)指導(dǎo)原則中指出，在多中心臨床試驗中，如果中心間處理效應(yīng)是齊性的，對主要指標(biāo)的分析如采用一個考慮到中心間差異的統(tǒng)計模型來研究處理的主效應(yīng)時，不應(yīng)包含中心與處理的交互作用項。如中心間處理效應(yīng)是非齊性的，則對處理效應(yīng)的解釋將很復(fù)雜。在ICH E9中首先要求試驗中進行的所有協(xié)變量分析或亞組分析都應(yīng)在方案中有所計劃;在試驗中用作分層的因素，在分析中應(yīng)給予合適的處理;當(dāng)不能確定某因素是否需要調(diào)整時，通常要看未調(diào)整的分析結(jié)果，而將調(diào)整的分析結(jié)果作為輔助結(jié)果;一些在隨機化后發(fā)現(xiàn)的協(xié)變量不能再作為主要分析進行協(xié)變量分析，因為這種效應(yīng)可能受不同處理組影響;除一些在研究前已計劃好的協(xié)變量分析或亞組分析，通常該部分分析的結(jié)論均作為探索性分析的結(jié)論，對其結(jié)果解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。

臨床試驗的數(shù)據(jù)管理(包括數(shù)據(jù)錄入、存儲、確認(rèn)、更正、檢索)及統(tǒng)計分析過程需依賴可靠的方法和軟件。因此，用于數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計算機軟件必須可靠，并提供相應(yīng)的測試文檔來保證結(jié)果的可靠。

6．安全性和耐受性評價

臨床試驗中的安全性評價在不同的試驗階段有不同的特點，在試驗早期，該類評價主要是探索性的，只能發(fā)現(xiàn)常見的不良反應(yīng);在后期，一般可通過較大的樣本進一步了解藥物的安全性。后期的對照試驗是一個重要的以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。也需要像評價有效性一樣設(shè)計試驗來說明藥物的安全性和耐受性。對于安全性和耐受性的評價方法，通常有賴于一系列因素，包括密切相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，以及一些早期臨床研究的信息等等。安全性和耐受性評價的主體是實驗室檢查和不良事件的記錄。在ICH E9中還說明嚴(yán)重不良事件和因不良事件導(dǎo)致的中斷治療特別重要，尤其對于注冊藥物來說。另外，為方便不同臨床試驗結(jié)果的合并，對安全性指標(biāo)最好能夠使用一致的收集和評價方法。

ICH E9中說明，安全性評價中應(yīng)包括那些至少接觸過一次試驗藥物的受試者。對于收集的安全性和耐受性變量，兩原則中都認(rèn)為應(yīng)盡量全面的收集患者信息，包括不良事件類型、嚴(yán)重性、發(fā)生時間和持續(xù)時間。此外，ICH E9中還提出了對于一些特殊亞組所需要的一些額外的分析，如女性組、老年組、嚴(yán)重疾病組或者有相同的合并治療的受試者。

對于安全性變量的定義、不良事件的報告方法、實驗室指標(biāo)的正常值范圍、毒性等級的評價等問題在ICH E9和國內(nèi)指導(dǎo)原則中均有相似的描述。在ICH E9中提到了不良事件發(fā)生率計算應(yīng)考慮的問題，如考察的為暴露個數(shù)還是暴露程度，計算的目的是估計風(fēng)險還是不同組間的比較，均應(yīng)在方案中進行規(guī)定，尤其在一些長期的研究和預(yù)期死亡率及脫落率較高的研究中更應(yīng)注意。當(dāng)對安全性的評價有背景噪音影響時，則需要考慮在不同不良事件的風(fēng)險估計中如何解釋背景噪音。并且應(yīng)在試驗前確定對噪音的處理方法，需在方案中寫明。

在大多數(shù)的試驗中，對安全性與耐受性的評價常采用描述性統(tǒng)計方法對數(shù)據(jù)進行分析，必要時輔以可信區(qū)間以利于說明。除了描述性統(tǒng)計外，ICH E9中提出可以通過應(yīng)用圖形來展示不良事件在組間和組內(nèi)的發(fā)生情況。有些時候可通過計算P值來共同評價處理效應(yīng)，也可為后續(xù)研究提供指示作用，如對實驗室指標(biāo)，也可以按計量或計數(shù)指標(biāo)的統(tǒng)計原則進行分析。但對安全分析的假設(shè)檢驗應(yīng)重點關(guān)注Ⅱ類錯誤，對于試驗中得出的與對照組或安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對待，因為此時的結(jié)果很可能是由樣本量小帶來的。對于一些處于探索階段的藥物，可以對多個連續(xù)的試驗從整體上對藥物安全性和耐受性的特征進行總結(jié)，但這種總結(jié)的有用性依賴于單個臨床試驗的高質(zhì)量。

7．報告

當(dāng)臨床試驗結(jié)束，數(shù)據(jù)收集完畢準(zhǔn)備進行初步檢查時，則應(yīng)按預(yù)期計劃進行盲態(tài)審核。兩指導(dǎo)原則都指出，此時應(yīng)確定每個病例所屬分析數(shù)據(jù)集、極端值的定義、檢查數(shù)據(jù)變換等。此外，ICH E9中提出在盲審中應(yīng)確定的問題還包括對統(tǒng)計方法應(yīng)用的重新考慮、統(tǒng)計分析計劃的確定、對偏離計劃的解釋、病人被排除全人群分析集的原因、對失訪者及退出者的描述性分析、對揭盲后額外分析的區(qū)別和對基線不均衡的解釋等。此時所做的決定應(yīng)在報告中描述，并且應(yīng)與揭盲后所做的統(tǒng)計決定相區(qū)別。國內(nèi)指導(dǎo)原則中指出，參與盲態(tài)審核的人員包括主要研究者、藥品注冊申請人、試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員和數(shù)據(jù)管理員;而ICH E9中僅要求參與人員不是已經(jīng)知道盲底的人。

ICH E9中還提到可以用合適的圖表清晰展示主要指標(biāo)和次要指標(biāo)以及關(guān)鍵診斷和人口學(xué)變量。強調(diào)少做未曾計劃的分析，這些分析往往是在藥物療效被其他因素影響時才進行。詳細(xì)列出患者的數(shù)據(jù)集劃分情況;所有進入試驗的受試者信息均應(yīng)在報告中有所體現(xiàn)，如被排除于某分析集外，應(yīng)說明理由;揭盲后確定的統(tǒng)計分析應(yīng)與方案中既定分析嚴(yán)格區(qū)別;亞組分析往往想要確定在某亞組人群中療效更好，這樣的做法往往存在過度解釋的風(fēng)險。統(tǒng)計學(xué)上的判斷最終應(yīng)與臨床試驗的結(jié)果解釋與呈現(xiàn)有關(guān);統(tǒng)計師應(yīng)作為臨床研究報告團隊中的一員，臨床報告需要由其批準(zhǔn)。

國內(nèi)指導(dǎo)原則主要介紹了統(tǒng)計分析報告中應(yīng)體現(xiàn)的內(nèi)容，并針對T檢驗，方差分析及交叉設(shè)計中注意的問題進行了說明;介紹了安全性分析中應(yīng)呈現(xiàn)的統(tǒng)計結(jié)果。

除了統(tǒng)計分析報告，ICH E9中建議對臨床數(shù)據(jù)庫進行總結(jié)，當(dāng)藥品要在臨床上市時，應(yīng)提供一份對藥品安全性和有效性的證據(jù)的匯總，其中應(yīng)包括所有報告過的臨床試驗。通常，也要有結(jié)果在統(tǒng)計學(xué)上的合并。其中，也介紹了應(yīng)進行統(tǒng)計學(xué)合并的信息，應(yīng)注意的問題及為方便合并在設(shè)計試驗時應(yīng)做的考慮。介紹了在有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)合并中應(yīng)注意的問題。

討 論

通過將ICH E9和我國食品藥品監(jiān)督管理局制定的《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》對比發(fā)現(xiàn)，在結(jié)構(gòu)上，兩原則均從對試驗的整體考慮開始介紹到試驗的設(shè)計、實施及最終的統(tǒng)計分析與報告。在內(nèi)容上，兩原則均對試驗操作過程中可能對統(tǒng)計學(xué)產(chǎn)生影響的操作提出了相應(yīng)規(guī)定，但ICH E9對所述問題進行了細(xì)化，較為全面的考慮了多種可能性并提出指導(dǎo)意見，其對實踐的指導(dǎo)意義更大。

對于臨床試驗各階段出現(xiàn)的可能影響統(tǒng)計學(xué)結(jié)果的情況，ICH E9中充分強調(diào)了需要事先確定處理辦法，并在方案中寫明，這對試驗結(jié)果的科學(xué)性和客觀性至關(guān)重要，因此，在國內(nèi)指導(dǎo)原則的修訂中，有必要要求在方案設(shè)計階段充分考慮并說明可能遇到的問題及解決方法。在統(tǒng)計方案設(shè)計階段，應(yīng)要求有統(tǒng)計師的參與。

鑒于國內(nèi)指導(dǎo)原則頒布時國內(nèi)臨床試驗發(fā)展水平所限，國內(nèi)指導(dǎo)原則中并未涉及獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會、動態(tài)隨機化及對多個相似試驗結(jié)果合并的考慮，在國內(nèi)指導(dǎo)原則的更新修訂中，可考慮加入以上內(nèi)容。

為驗證臨床藥物及器械的有效性與安全性，統(tǒng)計學(xué)在試驗設(shè)計和分析中都充當(dāng)著重要的角色，因此，對《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》的修訂與完善，對于促進國內(nèi)新藥研發(fā)水平的不斷提高有重要意義。

1．ICH Harmonised Tripartite Guideline．Statistical principles for clinical trials．http://www．ich．org/pdfICH/e9．pdf，1998．

2．《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組．化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則．http://www．sda．gov．cn/gsz05106/10．pdf，2005．