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    固體分散技術(shù)的研究進(jìn)展

    2012-01-26 12:32:34鄒慧琴通訊作者閆永紅
    中國民間療法 2012年8期
    關(guān)鍵詞:溶出度溶性水溶性

    林 輝 汪 萌 鄒慧琴 通訊作者:閆永紅

    (北京中醫(yī)藥大學(xué),100102)

    固體分散技術(shù)是指制備制劑時固體藥物,特別是難溶性藥物的分散技術(shù),具體來說就是藥物以分子、膠體、無定型或微晶狀態(tài)均勻分散在某一固體載體中所形成的分散體系[1]。制劑中藥物的釋放和吸收與藥物的分散狀態(tài)具有相關(guān)關(guān)系,我們經(jīng)常通過改變劑型、工藝等方法來改變藥物的分散狀態(tài),從而得到藥物高效、緩釋或者提高生物利用度的目的。1961年,Sekiguchi等[2]首先以尿素為載體,用熔融法制備了磺胺噻唑固體分散體。結(jié)果表明,該分散體能夠提高磺胺噻唑的水溶性和生物利用度。近年來,隨著各種不同功能的載體以及新技術(shù)引入到固體分散技術(shù)中,固體分散技術(shù)的研究進(jìn)入了新的發(fā)展階段。

    固體分散體的特點(diǎn)

    固體分散體的主要特點(diǎn)是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下,達(dá)到不同要求的用藥目的。

    1.增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率。中藥復(fù)方中有效成分復(fù)雜,很多有效成分溶解性不高,影響藥物的釋放。固體分散技術(shù)可使難溶性藥物以分子、膠體、無定型或微晶化等狀態(tài)高度分散而不結(jié)成團(tuán),增加中藥難溶性成分的溶解度和溶出速率,從而提高藥物的生物利用度。

    2.延緩或控制藥物的釋放。固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體的性質(zhì),用水不溶性材料為載體將藥物制成固體分散體,可以延緩或控制藥物釋放。尹崇道等[3]采用溶劑法,以Ⅱ號丙烯酸樹脂為載體,研制成蒿甲醚緩釋固體分散體(1∶2),體外溶出度實(shí)驗(yàn)表明,這種固體分散體呈現(xiàn)較穩(wěn)定的溶出量,克服了蒿甲醚溶出度低、體內(nèi)作用時間短和代謝快的缺點(diǎn),達(dá)到緩釋或控制藥物釋放的目的。

    3.延緩藥物的水解和氧化。利用載體的包蔽作用,易揮發(fā)、易分解的藥物制成固體分散體系,可增加其穩(wěn)定性,延緩藥物的水解和氧化,并減少用藥劑量,還可以掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば浴?/p>

    固體分散體的分類

    1.速釋型固體分散體。速釋型固體分散體是利用強(qiáng)親水性載體制備的固體分散體系。對于難溶性藥物來說,利用水溶性載體制備的固體分散物,不僅可以保持藥物的分散狀態(tài),還使藥物具有很好的潤濕性能。它所用的載體主要有聚乙二醇(PEG)類、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。隨著研究的深入,有由單一載體向聯(lián)合載體方向發(fā)展的趨勢。Law等[4]研究發(fā)現(xiàn),以PEG 4000單獨(dú)為載體和PEG 4000與卵磷脂聯(lián)合為載體制備成的硝苯地平分散體,在同一條件下,后者的生物利用度是前者的3倍以上。

    2.緩釋控釋型固體分散體。緩釋控釋型固體分散體是指用水溶性或脂溶性載體制備的固體分散體,這種體系可以看成是溶解擴(kuò)散體系。Najib等[5]以乙基纖維素為載體,用溶劑法制備的分散體,體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,它的釋藥動力學(xué)是零級過程。Oth MP等[6]研究發(fā)現(xiàn),以Eudragit RL為載體,制備的分散體的釋藥過程符合Higuchi模型。

    3.腸溶性固體分散體。腸溶性固體分散體就是利用腸溶性材料為載體,制備的定位于腸道溶解釋放藥物的固體分散體。隨著藥劑學(xué)的發(fā)展和新輔料的應(yīng)用,出現(xiàn)了一些腸溶性固體分散體。如Liu S K[7]等用丙烯酸Ⅱ號樹脂、PEG為混合載體制備了鹽酸尼卡地平固體分散體,顯著提高了生物利用度。

    固體分散體的載體

    固體分散體的載體可分為水溶性、脂溶性和腸溶性三類。固體分散體載體的選用,一般應(yīng)根據(jù)相似相溶的機(jī)制來選擇藥物相應(yīng)的載體。

    1.水溶性載體。水溶性載體是制備速釋型固體分散體的常用載體材料,主要包括聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Poloxamer 188、尿素、有機(jī)酸、糖類及其與PEG類的聯(lián)合載體。常用的水溶性載體,熔點(diǎn)低,毒性小,在胃腸道內(nèi)易吸收,不干擾藥物的含量分析,增加藥物的溶出度,進(jìn)而提高藥物的有效利用率。

    2.水不溶性載體。水不溶性載體是制備緩釋型固體分散體的良好基質(zhì),常用的載體材料有乙基纖維素(ethylcellulose,EC)、含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類(Eudragit E,RL和RS等)及脂質(zhì)類載體。乙基纖維素?zé)o毒,無藥理活性,是理想的不溶性載體材料,被廣泛應(yīng)用于緩釋固體分散體系。為了獲得藥物在體內(nèi)按不同速率釋放的目的,常在EC為載體的固體分散體中加入PEG、PVP等水溶性物質(zhì),它們可以作為致孔劑而調(diào)節(jié)釋藥速率,獲得較理想的釋藥效果。

    3.腸溶性載體。常用的腸溶性載體材料有鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、聚丙烯酸樹脂等。其緩釋作用主要靠給藥后的延遲吸收來實(shí)現(xiàn)。鄰苯二甲酸羥丙基纖維素類為無臭、無味的腸溶性材料,它們之間由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,釋藥速率存在差異。聚丙烯酸樹脂類的應(yīng)用范圍一般是pH6以上的中性或者堿性條件。如果聯(lián)合應(yīng)用會得到更好的效果。Haseguwa等[8]將硝苯吡啶和腸包衣劑或Eudragit溶于乙醇與二氯甲烷的混合溶劑中而制得的腸包衣固體分散體的顆粒劑,這種顆粒劑在胃液中不溶解,進(jìn)而延緩了吸收速率,是一種有較高生物利用率的緩釋制劑。

    固體分散體的制法

    固體分散體常用的制法有:熔融法、溶劑法、熔融—溶劑法、研磨法和噴霧(冷凍)干燥法。近年來也有利用靜電旋壓法和超臨界流體技術(shù)制備固體分散體等新技術(shù)的相關(guān)報(bào)道。

    1.熔融法:將藥物與載體混合,加熱至熔融,將熔融物在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體,或者將熔融物傾倒在不銹鋼板上,使它成薄層,在鋼板的另一面用冷水或者冷空氣使之驟冷成固體,然后將此混合物固體在一定溫度下放置,使之變脆而碎。此法宜于滴丸的制備,可以用的載體為PEG類、尿素、糖類和有機(jī)酸等。

    2.溶劑法、熔融—溶劑法、研磨法:溶劑法即將藥物與基質(zhì)共同溶解于有機(jī)試劑中,加熱蒸發(fā),就可以得到目的產(chǎn)物。這種方法適宜于對熱不穩(wěn)定且易揮發(fā)的藥物。熔融—溶劑法是將藥物用少量有機(jī)試劑溶解后再加入熔融的基質(zhì)混合攪拌均勻冷卻固化后得到的分散體,它既適合于液態(tài)藥物,也可用于對熱穩(wěn)定性的固態(tài)藥物。研磨法是指藥物與載體在外力研磨的條件下由于降低了藥物的粒度,而使兩者以分子間力結(jié)合形成的固體分散體。

    3.噴霧(冷凍)干燥法:噴霧或冷凍干燥法就是將藥物與載體共溶于溶劑中,噴霧干燥或冷凍干燥除盡溶劑而制得的固體分散體的方法。噴霧干燥法使用的溫度較低,對熱不穩(wěn)定的藥物適用。冷凍干燥法用于易分解及對熱不穩(wěn)定的藥物,這種方法制備的固體分散體穩(wěn)定性比較好。有研究顯示,噴霧干燥法和冷凍干燥法可以聯(lián)合應(yīng)用,即噴霧冷凍干燥法,可得到更穩(wěn)定的固體分散體。

    4.靜電旋壓法:靜電旋壓法(electrostatic spinning method)的原理實(shí)際是共沉淀法,只是用靜電壓除去有機(jī)溶劑。Verreck等[9]將依曲康唑與羥丙基甲基纖維素的混合物溶于含乙醇和二氯甲烷的混合溶液中,用不同的電壓處理混合溶液,得到了不同半徑的纖維。Verreck等用掃描電子顯微術(shù)和差示掃描量熱法對所得的樣品做了分析。結(jié)果顯示,依曲康唑與羥丙基甲基纖維素形成了固體分散體。

    5.超臨界抗溶解法:超臨界抗溶解法的基本原理是利用超臨界狀態(tài)下的流體代替常規(guī)有機(jī)溶劑為提取劑,在高于臨界溫度和壓力下從液體或固體中提取中藥材的有效成分,當(dāng)恢復(fù)到常溫常壓時,溶解在流體中的成分以溶于吸收液的液體狀態(tài)與氣態(tài)流體分離。由于這種方法基本上無溶劑殘留,所以具有很廣的應(yīng)用前景。Rodier等[10]利用超臨界流體技術(shù)將難溶于水的藥物eflucimibe制成固體分散體,增大了eflucimibe的溶解度。Won[11]利用超臨界抗溶解法制備了非洛地平的固體分散體。

    固體分散體的質(zhì)量檢查與評定

    固體分散體中藥物的分散狀態(tài)的鑒別是質(zhì)量檢查的關(guān)鍵。并且由于固體分散體在儲藏過程中易出現(xiàn)老化等問題,因而穩(wěn)定性檢查、溶出速率檢查和生物利用度試驗(yàn)均是評價固體分散體的必要方面[12]。固體分散體中藥物的分散狀態(tài)有分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)及無定型態(tài)、膠體和微晶等狀態(tài)。由于現(xiàn)有技術(shù)有限,只能粗略地鑒別它們,如差熱分析法、差示掃描量熱法、X射線衍射法和紅外光譜測定法。差熱分析法是使藥物和參比物在設(shè)定的相同的溫度環(huán)境中,測量兩者的溫度差隨溫度或時間變化關(guān)系的一種技術(shù)。代孔恩等[13]將差示掃描量熱法用于索法酮固體分散體的制備及體外溶出度的研究中。X射線衍射法是一種鑒別晶體化合物的常用方法,各種晶體物質(zhì)在相同的角度具有不同的間距,從而有不同的衍射峰[14]。紅外光譜測定法是比較藥物單體以及形成固體分散體后在紅外區(qū)吸收的特征,根據(jù)吸收峰的變化情況而檢測不同的分散情況[12]。

    固體分散體技術(shù)的前景與展望

    利用固體分散技術(shù)改善難溶性藥物的溶出度,并提高其生物利用率以及制備緩釋制劑,在藥劑學(xué)中有很大的優(yōu)勢。雖然現(xiàn)在有許多關(guān)于其速效原理的解釋,但都還不能完全清楚的說明它,其增溶機(jī)制仍處于研究之中[15]。并且固體分散體中藥物的分散狀態(tài)多為分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)及無定型態(tài)、膠體和微晶等熱力學(xué)亞穩(wěn)定狀態(tài),有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的藥物結(jié)晶的趨勢[16],還有制劑的老化問題等,這些方面都阻礙了固體分散技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用,還需要科研工作者努力研究解決。相信隨著人們對固體分散體釋藥機(jī)制和穩(wěn)定性的研究深入,將會有更多新的利用固體分散體技術(shù)生產(chǎn)的藥物上市,因此固體分散體技術(shù)具有廣闊的應(yīng)用前景。

    [1]平其能 .現(xiàn)代藥劑學(xué).北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2009:66-74.

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    [3]尹崇道.蒿甲醚固體分散體緩釋制劑的研制及其體外溶出度的觀察.中國藥房,1997,8(6):251.

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