西洛他唑的藥理作用和在缺血性腦卒中中的應用

嚴金玲，嚴文華，林金海（贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，江西贛州 341000）

腦卒中（Stroke）是由于急性腦循環(huán)障礙所致的局限或全面性腦功能缺損綜合征，是目前導致人類死亡的三大主要疾病之一，是致殘的首要原因。我國約有腦血管病患者700余萬人[1]，其中約70%為缺血性腦卒中，該疾病在嚴重危害人類健康的同時也造成了極重的疾病負擔。西洛他唑（Cilostazol，CS）是具有血管擴張作用的新型抗血小板藥物，臨床上主要用于改善慢性動脈硬化性閉塞癥引起的潰瘍、疼痛、發(fā)冷和間歇性跛行等缺血性癥狀。2008年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準CS增加新適應證——預防腦梗死復發(fā)。為此，筆者綜述CS治療缺血性腦卒中的理論依據及臨床應用效果，旨在為臨床合理使用CS提供參考。

1 CS的藥理學作用特性

CS是一種新型合成的抗血小板藥物，其通過選擇性抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，阻礙腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）的降解、轉化，使cAMP在血小板和血管平滑肌細胞的含量升高，對各種血小板誘導劑包括ADP、膠原、腎上腺素、花生四烯酸、血栓素A2等引起的血小板聚集有明顯抑制作用，從而起到防止血栓形成和血管閉塞的作用[2]。體內、外實驗顯示[3]，其對血小板聚集的抑制作用較阿司匹林、噻氯匹啶更強，并且對血小板聚集塊有解離作用。與傳統(tǒng)的抗血小板藥物相比，CS有許多額外的細胞作用靶點：（1）通過提高細胞內cAMP水平擴張血管，抑制血管平滑肌細胞（VSMC）增殖的效應來發(fā)揮抗內膜增生效應。（2）減少黏附分子的表達（如VCAM-1），抑制細胞因子釋放和起效（如MCP-1、PDGF和TNF-α），具有抗炎和抗動脈抗粥樣硬化的作用[4]。（3）通過增加cAMP水平、抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產生、增加凋亡抑制蛋白（bcl-2）表達、降低凋亡誘導蛋白（Bax）表達、降低細胞色素C（Cyt-C）從線粒體中釋放、清除氧自由基及其之間的相互作用來發(fā)揮抗細胞凋亡和保護神經元作用；還可使血甘油三酯水平顯著下降。鑒于CS獨特的多效性作用，其既可以作為治療缺血性卒中的藥物，也可以作為缺血性卒中復發(fā)的預防藥物[5]。

CS與血漿蛋白的結合率高于95%；主要藥動學參數[6，7]：半衰期為（11.9±4.6）h，達峰時間為（3.7±1.2）h，達峰濃度為（749.2±348.7）μg·L－1，相對生物利用度為（107.5±14.9）%。CS經肝臟代謝與細胞色素P450系統(tǒng)有關，主要代謝物為環(huán)氧化物和環(huán)羥化物，經腎及糞便排出，部分自膽汁排泄。CS的不良反應相對較輕，主要為血管擴張引起的頭痛、頭暈及心悸等，個別患者可出現(xiàn)血壓偏高。與阿司匹林比較，CS胃腸反應小，并且不影響出血時間，不增加出血性不良事件，且無抵抗問題，用于缺血性卒中的防治安全、有效。

2 CS在缺血性腦卒中的應用

2.1 治療急性腦梗死

急性腦梗死由缺血所致，動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要原因。動脈粥樣硬化是一個炎癥過程，血小板的活化和聚集在其發(fā)生和發(fā)展及斑塊破裂后的血栓形成過程中起重要作用。當動脈粥樣斑塊破裂時，血管內皮下的膠原組織暴露，血小板通過其糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受體和膠原組織結合，引發(fā)血小板黏附，導致血小板聚集，通過激活凝血系統(tǒng)引發(fā)血栓形成，引起急性腦梗死。病灶中心為壞死區(qū)，周圍為缺血半暗帶，恢復或改善缺血組織的灌注和對缺血區(qū)神經血管單元保護成為治療重點。超早期溶栓治療，改善或恢復閉塞血管的血流，缺血半暗帶的神經細胞可恢復功能，但大部分患者就診時已錯過溶栓治療時機。因此，抗栓治療是恢復腦灌注的最主要措施，可限制梗死灶向缺血半暗帶擴展，也可改善梗死區(qū)血液供應而減少梗死面積。CS因具有抗血小板聚集、抗血栓、擴張血管等多靶點多重作用可治療急性腦梗死。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，CS可減輕局灶性腦缺血的梗死灶。Choi等[8]研究在大腦中動脈阻塞2h再灌24h的大鼠，發(fā)現(xiàn)CS（10mg·kg－1，iv）可通過抗氧化和抗凋亡機機制實現(xiàn)對腦梗死神經的保護作用。Lee等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CS（30mg·kg－1，po）可改善神經癥狀，減少腦水腫。吳云等[10]通過對大鼠糖氧剝離的細胞損傷干預研究證實，CS能降低缺血皮層細胞中的nNOS和iNOS水平，從而使NO生成減少，提高細胞活力，起到神經保護作用。徐慧敏等[11]通過CS對小鼠局灶性持續(xù)腦缺血的保護作用的研究表明：缺血前30min注射CS 3～10mg·kg－1，能減輕缺血后24h的神經癥狀，減小腦梗死體積，減輕腦水腫和IgG的滲出；缺血1h和2h內給予CS 10mg·kg－1，對上述指標有顯著抑制作用。動物實驗結果表明，CS對急性腦缺血損傷有保護作用，其有效劑量為3～10mg·kg－1，治療時問窗為缺血后2h。

馬松華[12]報道，將101例急性腦梗死患者隨機分成對照組51例和治療組50例，2組均予包括脫水，控制血壓、血糖，腦細胞保護劑等基礎治療，治療組予CS 100mg，bid+阿司匹林100mg，qn；對照組僅予阿司匹林100mg，qn，療程均90d。比較2組治療后卒中量表（NIHSS）評分、日常生活能力指數（BI）評分。結果表明，2組治療后15、30、90d的NIHSS、BI評分均較治療前有所好轉（P＜0.05），治療組在治療后90d時NIHSS、BI評分的好轉優(yōu)于對照組，有顯著性差異（P＜0.05）；出血發(fā)生情況2組無顯著性差異。鄒勝華等[13]將急性腦梗死患者217例隨機分為治療組109例和對照組108例。2組均給予腸溶阿司匹林片100mg，qd，po；均常規(guī)給予控制血壓、血脂、血糖、降顱壓和保護腦細胞等藥物治療，治療期間不使用其他抗血栓藥物；治療組加用CS 100mg，bid，po，治療2周。結果：治療組總有效率（治療組89.9%，對照組77.8%）和BI評分均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），2組不良反應差異無顯著性（P＞0.05）。以上結果表明，CS聯(lián)合阿司匹林片治療急性腦梗死可明顯改善腦梗死患者神經功能缺損癥狀，改善預后，且安全性好。

2.2 對缺血性腦卒中的二級預防

缺血性腦卒中，伴有多種危險因素，高復發(fā)率則是其預后差、病死率高的重要原因。因此，如何預防再次發(fā)生腦卒中顯得猶為重要。CS具有選擇性、可逆性抑制PDE3A的作用，對各種血小板誘導劑引起的血小板聚集有明顯抑制作用[2]，還有保護內皮細胞、促進血管增生等藥理學作用，可預防動脈粥樣硬化形成以及血管閉塞，防止缺血性腦卒中發(fā)作。黃一寧等[14]報道，將入組前1～6月患缺血性腦卒中患者720例，按序貫前瞻性、多中心、雙盲、雙模擬、隨機分組，360例接受CS治療，100mg，bid；另360例接受阿司匹林 100mg，qd。連續(xù)治療12～18月，按意向治療原則進行分析。主要終結指標為研究期間發(fā)生的任何卒中類型，包括缺血性、出血性或蛛網膜下腔出血。結果，740例平均治療時間1年。719例進入分析，其中360例在CS組，359例在阿司匹林組。CS組中有12例患者發(fā)生了主要終結指標，阿司匹林組有20例。腦出血事件在阿司匹林組為7例，CS組1例（P＝0.038）。前驅性研究兩組間卒中復發(fā)差異無統(tǒng)計學意義，但是總體上缺血性和出血性腦卒中在CS組均比較低，更重要的是腦出血并發(fā)癥在CS組顯著低于阿司匹林組。提示CS安全性更好，可能對出血風險較高的患者更為適宜。

阿司匹林是臨床最常用的抗血小板聚集藥物，是公認的作為缺血性卒中二級預防的首選藥物。新近Hankey[15]研究提出，CS與阿司匹林對預防缺血性腦卒中同樣有效，但前者安全性更佳。在一項由日本278家醫(yī)院共同完成的多中心、雙盲、平行、隨機、前瞻性對比研究中[16]，共有2757例卒中患者納入研究，其中2716例卒中患者接受了藥物治療，最終有2672例進入有效性和安全性統(tǒng)計分析。其中，1337例接受CS治療，100mg，bid；1335例接受阿司匹林治療，81mg，bid。受試者服藥1～5年，平均隨訪29個月，主要終點事件為各種類型的卒中事件。結果，CS組82例發(fā)生終結事件，阿司匹林組119例，2組比較具有顯著統(tǒng)計學意義，風險比≤1.33；CS組因發(fā)生各種卒中事件的病例明顯低于阿司匹林組（P＜0.001），可使卒中風險降低25.7%（P＝0.0357）。研究結論：CS在缺血性腦卒中的二級預防方面不比阿司匹林差，更少發(fā)生出血事件，可長期服用。馮海霞等[17]對CS與阿司匹林用于缺血性腦卒中二級預防的療效進行了系統(tǒng)評價。結果表明，CS與阿司匹林在缺血性腦卒中的二級預防方面療效相似，且服用CS發(fā)生頭暈、頭痛、心動過速和心悸的概率高于服用阿司匹林，服用CS顱內出血率和其他臟器出血率方面低于服用阿司匹林。但是，CS的醫(yī)藥月成本高出阿司匹林幾十倍。提示在缺血性腦卒中二級預防選擇用藥時，要根據患者的具體情況慎重選擇。

2.3 提高多發(fā)性腦梗死（MI）患者認知功能

MI是指腦內有多個缺血性軟化梗死灶，除常見的癱瘓、感覺與語言障礙外，還可能出現(xiàn)動脈硬化性癡呆。高血壓以及動脈硬化是主要病因，本病的病灶越多，癡呆的發(fā)生率越高。CS改善腦組織供血，促進血管內皮恢復和血管增生，提高組織灌注，同時具有抗氧化應激、炎癥損傷和細胞凋亡的神經保護作用，對腦低灌注誘導的認知功能障礙有改善作用。楊燕等[18]研究了CS對MI患者認知功能及腦血流的影響。將記憶力減退的MI患者（均已口服阿司匹林100mg，qd，3月以上）62例隨機分為對照組（32例）和治療組（30例），治療組停用阿司匹林，改為口服CS 100mg，bid，規(guī)范治療6月。治療前、后用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）進行認知功能評價評估，臨床療效，行事件相關電位P300、經顱多普勒（TCD）、頸動脈超聲、腦單光子發(fā)射計算機斷層成像術（SPECT）檢查。結果，與對照組相比，治療組患者3個月的MMSE總評分有顯著改善（P＜0.05）；6個月時P300潛伏期縮短（P＜0.05），TCD示平均血流速度（Vm）提高（P＜0.05），阻力指數（RI）降低（P＜0.05）；超聲檢查示頸總動脈內膜-中層厚度（IMT）無明顯變化，血流量增加；腦SPECT示血流灌注增加。提示CS可改善多發(fā)性腦梗死患者的認知功能及腦血流。

2.4 治療腦白質病變的腦梗死患者血管性癡呆

腦白質病變是一種大腦的結構性改變，以中樞神經細胞的髓鞘損害為主要特征，病變累及專門發(fā)揮高級大腦功能的白質束，其臨床表現(xiàn)從注意力不集中、健忘和個性改變，到癡呆等。CS可使大腦中動脈栓塞（MCAO）大鼠腦局灶性缺血24h后灰質及白質損傷減少，增加梗死灶周圍腦血流容積和腦血流量[19]，從而改善腦卒中后的認知功能障礙。李偉進行了CS治療腦白質病變的腦梗塞患者血管性癡呆的前瞻性研究[20]，通過與阿司匹林對照評價CS治療白質病變導致血管性癡呆的有效性。將52例符合條件的患者隨機分為試驗組（CS組26例）與對照組（阿司匹林組26例，），給藥方法為試驗組CS 100mg，bid；對照組阿司匹林腸溶片100mg，qd，均給藥12個月。療效評價使用認知功能量表（MoCA、MMSE、電腦記憶干擾試驗評分等）對患者在治療前、治療后6個月和治療后12個月進行檢測。結果，47例患者最終完成了試驗，其中CS組24例，阿司匹林組23例。試驗組治療6個月及治療12個月后的好轉率均高于同期對照組，差別有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。試驗組患者的MMSE、MOCA評分治療后有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示阿司匹林對治療卒中后白質病變導致的血管性癡呆并無明顯療效，并不能提高患者的認知能力；CS能夠明顯改善輕中度血管性癡呆患者的認知功能。

2.5 治療伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）

CADASIL是遺傳性缺血性腦血管疾病，是一種新近被認知的遺傳性非動脈硬化性、非淀粉樣變的腦小動脈病，為人類19p13上的Notch3基因錯義突變所致，其發(fā)病與Notch3基因突變連鎖的平滑肌細胞退行性變密切相關[21]。臨床上主要表現(xiàn)為腦缺血性發(fā)作（包括短暫性腦缺血發(fā)作的缺血性卒中）、認知障礙和癡呆，伴或不伴有先兆型偏頭痛或精神障礙。皮質下白質彌漫缺血性脫髓鞘和多發(fā)性腔隙性梗死為其主要病理改變。目前國內、外尚無有效的治療方法。CS能擴張顱內的血管，通過減輕細胞毒性水腫、抑制凋亡、抑制腫瘤壞死因子誘導的超氧化物產物的生成和黏附分子的表達等[22]發(fā)揮對腦缺血的保護作用。黃立等[23]對1例CADASIL在予阿司匹林治療的同時仍有頻繁的缺血性腦卒中發(fā)作（每月1～2次）的患者，給予CS 25mg，bid。隨訪1年，結果，該患者在予CS治療后1年內僅發(fā)作1次缺血性腦卒中，而且臨床癥狀較前減輕，NIHSS評分和mRS評分都有好轉。治療期間未見皮疹、消化道出血、皮下出血、心力衰竭等副作用。提示CS對本例患者治療是有效的，成功地預防了缺血性事件發(fā)作次數。

3 結語

缺血性腦卒中是目前主要的致死、致殘性疾病，高復發(fā)率則是其預后差、病死率高的重要原因。CS作為一種新型的抗血小板聚集藥物，具有抗動脈血栓形成、預防動脈粥樣硬化、擴張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖和保護血管內皮細胞等顯著功效，其獨特的多靶點作用機制為其治療缺血性腦卒中提供了理論依據，并且不影響出血時間，不增加出血性不良事件，對于缺血性腦卒中的治療和二級預防等的藥物治療提供了一種頗有前途的選擇。

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