六味地黃丸治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用

肖召安，李光燦（重慶市開縣人民醫(yī)院，重慶開縣 405400）

六味地黃方最早出自宋代錢乙所著的《小兒藥證直訣》一書，由熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、茯苓、澤瀉6味藥組成。而六味地黃丸則是按照配方比8∶4∶4∶3∶3∶3的量匹配，前處理成粉末制成丸狀[1]，成為滋陰補(bǔ)腎的經(jīng)典名方。其配方具有三補(bǔ)三瀉的特點：熟地黃滋補(bǔ)腎水，澤瀉瀉腎濁又濟(jì)之；山茱萸溫澀肝經(jīng)，牡丹皮清瀉肝火以佐之；山藥收攝脾經(jīng)，茯苓淡滲脾濕以和之；為三補(bǔ)三瀉之劑，滋陰補(bǔ)腎之方。主要用于腎陰虛引起的腰膝酸軟、頭暈耳鳴、手腳心發(fā)熱、遺精盜汗等癥狀，經(jīng)過歷代醫(yī)家的驗證。但近年來，其除了傳統(tǒng)的在腎虛、腎炎的應(yīng)用外，還對高血壓、心腦血管疾病、支氣管感染、更年期綜合征、糖尿病等有大量的臨床應(yīng)用報道[2～5]?，F(xiàn)就近十幾年來六味地黃丸對糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用作一綜述。

1 作用機(jī)制

近年的研究[6]表明，糖尿病患者存在自由基水平升高，超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，且與病情的輕重密切相關(guān)。張建國[7]應(yīng)用放射免疫分析法對93例糖尿病腎?。―N）患者進(jìn)行治療前、后血清SOD含量測定，并與35名正常健康者作比較。結(jié)果，治療前，DN患者血清SOD值水平低于正常健康者（P＜0.01）；治療后3個月，血清SOD水平明顯上升，但與正常健康者比較有顯著性差異（P＜0.05）。血清SOD水平對DN的療效觀察有一定的臨床價值。

2型糖尿?。═2DM）是由多種因素聯(lián)合引起的，其中胰島素抵抗可能是T2DM發(fā)病機(jī)制中的啟動因素。故改善胰島素抵抗對預(yù)防和治療糖尿病均有重要意義。隨著對胰島素抵抗研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)許多激素和細(xì)胞因子，尤其是脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子脂聯(lián)素，在胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

錢毅等[8]選取自發(fā)性T2DM模型OLETF大鼠40只，隨機(jī)分為六味地黃丸干預(yù)組和對照組；另選取LETO大鼠10只作為正常對照組。干預(yù)組從8周齡起以六味地黃丸2.4mg·kg－1·d－1灌胃給藥，其余2組以等量清水灌胃。定期進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗，監(jiān)測各組大鼠攝食及體重增長情況，每周稱量大鼠體重和攝食量。于8、32、40周齡時分批處死大鼠，檢測血漿胰島素，觀察六味地黃丸對自發(fā)性T2DM模型OLETF大鼠胰島素抵抗的影響。結(jié)果表明，對照組和干預(yù)組OLETF大鼠攝食量顯著高于LETO組（P＜0.01）；對照組和干預(yù)組OLETF大鼠體重從第6周開始顯著高于LETO組（P＜0.05）；干預(yù)組血漿胰島素顯著低于對照組（P＜0.05），與LETO組比較差異無顯著性（P＞0.05）。說明六味地黃丸能夠顯著降低OLETF大鼠血糖升高程度，延緩高血糖的出現(xiàn)，而且能顯著降低血漿胰島素。

金智生等[9]采用高脂飼料加小劑量腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）造模，分別給予羅格列酮及六味地黃丸進(jìn)行干預(yù)，觀察用藥前后體重變化及體重指數(shù)（BMI），計算穩(wěn)定模式評估法的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），測定干預(yù)后胰島素敏感指數(shù)（ISI）、BMI、空腹血糖（FBG）、膽固醇（TG）、甘油三酯（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和C肽（CP）水平，探討了六味地黃丸對實驗性T2DM大鼠胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）和CP分泌作用的影響。結(jié)果表明，六味地黃丸可降低肥胖性T2DM大鼠體重及BMI、HOMA-IR、FBG、TG、TC、LDL-C、CP水平，增高HDL-C、ISI。提示六味地黃丸可較明顯降低血糖，有效控制體重，改善胰島素抵抗。這些研究為六味地黃丸作為糖尿病的預(yù)防用藥提供了理論依據(jù)。

DN是糖尿病的重要并發(fā)癥。在多種炎癥因子的作用下DN患者出現(xiàn)腎臟纖維化，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。劉亮[10]建立DN大鼠模型，經(jīng)六味地黃丸對DN大鼠進(jìn)行干預(yù)，觀察藥物是否具有保護(hù)DN腎臟功能的作用。結(jié)果表明，該藥物具有增強(qiáng)保護(hù)DN大鼠腎臟的作用，這一作用與減少腎小球NF-κB表達(dá)有關(guān)。現(xiàn)代藥理實驗證明，DN出現(xiàn)的最早的病理改變是腎臟肥大和高濾過現(xiàn)象，而自由基產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化損傷可能參與了這一過程。袁詠等[11]進(jìn)行了六味地黃湯對腎臟抗脂質(zhì)過氧化損傷影響的實驗研究。結(jié)果顯示，在STZ誘導(dǎo)的早期糖尿病大鼠腎臟組織中過氧化脂質(zhì)的含量與腎臟肥大及高濾過程度呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）。六味地黃丸可以降低糖尿病大鼠的FBG和腎組織中過氧化脂質(zhì)含量，提高SOD的活性，減輕腎臟肥大及降低其高濾過率。他認(rèn)為可能的機(jī)制為：（1）通過降低FBG含量，抑制了自由基的生成；（2）提高機(jī)體組織、細(xì)胞中自由基酶性清除，以提高機(jī)體清除自由基的能力；（3）阻斷了自由基增多導(dǎo)致的一系列損傷機(jī)體的連鎖反應(yīng)。

周嘗巖[12]對六味地黃丸治療糖尿病性白內(nèi)障的機(jī)制進(jìn)行實驗研究，利用STZ所致大鼠糖尿病性白內(nèi)障模型，觀察了晶體及血清中SOD活性和脂質(zhì)過氧化物（LPO）含量的動態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸（湯）能提高晶體及血清中的SOD活性，降低LPO含量，延遲白內(nèi)障的發(fā)生、發(fā)展。故認(rèn)為六味地黃湯的抗氧化作用是其主要機(jī)制之一。

在糖尿病神經(jīng)病變方面，梁萍等[13]發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可顯著降低四氧嘧啶糖尿病模型大鼠坐骨神經(jīng)山梨醇含量，且呈一定的量效關(guān)系。故認(rèn)為六味地黃丸通過抑制山梨醇的生成，可減輕糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的癥狀。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療糖尿病

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，而消渴多以陰虛為本。六味地黃丸有較好的滋陰補(bǔ)腎和降低血糖的作用。糖尿病患者除調(diào)節(jié)飲食外，加用六味地黃丸可降低血糖、尿糖，改善癥狀。郎寧等[14]采用隨機(jī)對照開放試驗方法，以加減六味地黃丸治療T2DM 30例，另設(shè)15例以格列齊特片治療作為對照觀察。結(jié)果顯示，治療組理想控制23例，有效控制4例，一般控制3例，總有效率90.00%；對照組理想控制血糖10例，有效控制3例，一般控制2例，有效率86.67%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.5221，P＞0.05）。2組均有降低FBG、餐后血糖（PBG）的作用（P＜0.01），但前者還有降低TG、TC的作用，較后者優(yōu)越（P＜0.05）；同時，前者在改善臨床癥狀方面較有優(yōu)勢（P＜0.05）。邵曉莉[15]采用六味地黃丸和西藥格列齊特與二甲雙胍片聯(lián)用，治療以尿多為主的T2DM。結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合，通過全面調(diào)理機(jī)體平衡，益氣養(yǎng)陰，清熱生津化瘀通絡(luò)，改善微循環(huán)，從而使糖尿病并發(fā)癥得以有效控制。丁惠敏[16]治療172例糖尿病患者，其中1型5例，2型167例，辨證分型包括陰虛型、燥熱型、氣虛型和陰陽俱虛型，以六味地黃湯加減治療，經(jīng)10～31d治療后，其中1型糖尿病中顯效1例，有效2例，無效2例；T2DM中臨床治愈17例，顯效90例，有效49例，無效11例。張美貞等[17]以六味地黃丸為主治療T2DM 62例，基本方用山茱萸、山藥、生地黃、牡丹皮、澤瀉、茯苓、葛根、荔枝核，辨證加減，臨床治愈17例，好轉(zhuǎn)41例，無效4例。鐘磊等[18]用六味地黃丸加味治療T2DM 65例，其中陰虛燥熱型8例，氣陰兩虛型5例，腎陰虧虛型48例，陰陽兩虛型4例。治療后顯效30例，有效28例，無效7例，總有效率為89.2%。林玉偉[19]報道六味地黃丸加減治療T2DM 53例，治療組予六味地黃湯加減，對照組單純給予口服二甲雙胍。1周后，治療組總有效率為92.15%，對照組總有效率為73.3%。以上以六味地黃湯為主，辨證分型加味治療的方法與思路得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。

2.2 治療糖尿病并發(fā)癥

糖尿病常伴隨有一系列的并發(fā)癥，針對并發(fā)癥的治療，常采取的是治標(biāo)不治本的原則，但是近年來，有研究者采用六味地黃丸治療其并發(fā)癥取得良好效果。

李東海[20]應(yīng)用六味地黃湯加味治療DN 82例，對照組76例以西藥格列喹酮片為主治療。經(jīng)1個療程治療，治療組臨床總有效率為95.0%，對照組為61.8%，臨床療效治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

孫林琳[21]將140例糖尿病合并牙周炎的患者隨機(jī)分為2組，試驗組給予牙周基礎(chǔ)治療和六味地黃丸，對照組僅作牙周基礎(chǔ)治療。分別于治療前和治療后6個月復(fù)查牙周指數(shù)的變化，觀察六味地黃丸治療糖尿病患者牙周炎的臨床療效。結(jié)果，2組患者治療前，菌斑指數(shù)、牙周探針深度、附著水平喪失、牙齒松動度比較均無明顯差異（P＞0.05），治療后6個月復(fù)查，2組患者牙周探針深度、附著水平喪失、牙齒松動度比較有顯著性差異（P＜0.01）。說明六味地黃丸對糖尿病患者的牙周炎癥有明顯的改善作用。

孟菊鳳等[22，23]用六味地黃丸配合羥乙基蘆丁等治療T2DM性玻璃體出血患者，視力也有不同程度的提高；還用六味地黃丸配合羥乙基蘆丁等治療T2DM性玻璃體出血和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，視力也有不同程度的提高。

江揚聰?shù)萚24]應(yīng)用二甲雙胍配合六味地黃丸治療T2DM合并高血壓并進(jìn)行了療效觀察，結(jié)果顯示其在血糖和血壓控制方面都有療效。

農(nóng)文燕[25]在六味地黃顆粒劑合西藥治療糖尿病神經(jīng)原性膀胱的試驗中，觀察到六味地黃顆粒劑聯(lián)合西藥治療的療效高于單純西藥組，并認(rèn)為六味地黃丸能改善陰虛的膀胱微循環(huán)障礙及膀胱周圍神經(jīng)缺氧。六味地黃丸有興奮迷走神經(jīng)作用，能加強(qiáng)胃腸道蠕動，故其治療神經(jīng)原性膀胱有效也可能與有加強(qiáng)膀胱平滑肌收縮作用有關(guān)。

3 展望

六味地黃丸的藥理研究已較全面深入，調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、抗腫瘤、降血糖、降血脂、保肝等作用已被大量的實驗研究和臨床試驗所證實，療效肯定；六味地黃丸在腎臟疾病、糖尿病方面均有顯著療效；六味地黃丸還有滋補(bǔ)強(qiáng)壯作用，提高抗氧化酶活性和清除自由基等功能。

近年來，六味地黃丸新的用途不斷發(fā)現(xiàn)，有研究將該藥應(yīng)用于治療帕金森病當(dāng)中，并取得一定的療效[26]；還有研究用于絕經(jīng)期的骨質(zhì)疏松，效果明顯[27]。相信隨著對六味地黃丸這一經(jīng)典方劑藥理研究的深入，其作為治療糖尿病的輔助用藥必然可以發(fā)揮更好的作用。

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