氫氣醫(yī)學研究進展

董文彬，鄭高利

(浙江省醫(yī)學科學院藥物研究所，浙江 杭州 310013)

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時產生過量活性氧，導致了體內氧化還原系統(tǒng)的失衡。研究表明，氧化應激可直接或間接損傷DNA、蛋白質和脂質等，引起多種疾病如缺血再灌注損傷、神經退行性疾病、衰老、心血管疾病、高血壓、糖尿病、關節(jié)炎和腫瘤等的發(fā)生發(fā)展［1］。人們基于此進行了大量研究，開發(fā)了多種抗氧化劑，然而它們的臨床效果并不理想，因此迫切需要尋找一種新的物質來治療各類氧化損傷［2］。

氫是自然界中含量最豐富也是最簡單的元素，氫氣是無色、無味、無臭、具有一定還原性且高度易燃的雙原子氣體。過去大部分學者認為，氫氣是生理惰性氣體，不具有生物學活性。只有少數人認為，氫氣在機體內可發(fā)揮抗氧化保護作用。1975年Dole等［3］報道，高壓氫氣可通過抗氧化作用抑制動物皮膚腫瘤的形成，但并未引起學術界的重視。直到2007年，Ohsawa等［4］報道動物呼吸2%氫氣可有效清除自由基，顯著改善腦缺血再灌注損傷，并發(fā)現氫氣溶解在液體中可選擇性中和羥自由基和過氧亞硝酸陰離子，而二者是氧化損傷的最重要介質，因此認為氫氣治療腦缺血再灌注損傷的基礎是選擇性地抗氧化作用。該報道掀起了研究氫氣治療疾病的熱潮，迄今已發(fā)表了近百篇相關論文，報道了氫氣對多種疾病的治療作用，為氫氣醫(yī)學的建立打下了堅實基礎。筆者在復習這些文獻的基礎上，對氫氣的研究進展做簡要概述，希望能為深入研究氫氣醫(yī)學提供參考。

1 利用氫氣治療疾病的給藥方式

1.1 吸入給氫

雖然氫氣易燃易爆，爆炸極限是4% ～75%(V/V)，但氫氣在空氣或氧氣中的濃度小于4%時是安全的，Ohsawa等最初就是采用吸入給氫的方法治療局灶性腦缺血再灌注損傷。

1.2 含氫鹽水注射或滴眼

吸入給氫法在氣體混合過程中存在一定風險，且操作復雜，對設備要求也比較高，限制了該方法的應用，故需要尋找一種更適用的給氫方式。2009年孫學軍等［5-8］在國際上首次報道了腹腔注射含氫鹽水(0.8 mmol·L-1)的給藥方法，并在缺血再灌注損傷、阿爾茨海默病、一氧化碳中毒性、遲發(fā)性腦病、動脈粥樣硬化等多種動物模型上取得了成功。

含氫鹽水滴眼用于治療視網膜缺血再灌注損傷及角膜堿燒傷，也取得了良好的效果［9-10］。

1.3 飲用含氫水

雖然吸入給氫快速直接，注射含氫鹽水方便適用，但這兩種方法都不適合長期給藥。如果將氫氣溶解在水中(含氫水)，通過飲用給氫，則非常安全方便。目前的研究表明，飲用氫氣水和吸入給氫的治療效果類似［11］，而且由于飲用含氫水的便利性，其不僅可用于治療疾病，也適用于預防疾病如認知障礙［12］。

含氫水可通過多種方法制備，如高壓下將氫氣溶解在水中，電解水使之產生氫氣，將鎂金屬和水反應生成氫氣等。

雖然飲用含氫水的方法安全方便，但仍存在一些缺點，如含氫易于從水中逸出，含氫水通過胃或小腸時會有部分損失，故給氫劑量不易控制。

1.4 促進腸道細菌產氫

人體腸道內的部分細菌可通過發(fā)酵未消化的食物產生氫氣［13］，并通過呼吸將產生的大部分氫氣排出［14］。

流行病學資料顯示，α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖具有獨立于降糖作用的心臟保護作用，他汀類藥物降脂外的心臟保護作用也非常顯著。據報道，阿卡波糖能顯著增加腸道中氫氣的產生;他汀類藥物可以抑制甲烷菌，而甲烷菌可利用氫氣生產甲烷，即抑制細菌代謝氫氣，從而間接增加腸道內氫氣含量。因此，推測腸道中氫氣含量的增加是這兩類藥物產生心臟保護作用的原因［15-16］。

2 氫氣對多種疾病的預防和治療作用

2.1 器官缺血再灌注損傷

腦組織中富含膽固醇和不飽和脂肪酸，且抗氧化酶系統(tǒng)相對不足，故易遭受氧化應激損傷。Ohsawa等在局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠模型上發(fā)現，動物吸入2%氫氣能夠顯著減少腦梗死體積，改善運動能力及動物體質量下降，對缺血再灌注損傷早期及晚期都具有明顯的改善作用。這一研究首次證明了氫氣能顯著減輕氧化應激并具有腦損傷保護作用。隨后，孫學軍等［17］率先發(fā)現，吸入2%氫氣可治療新生大鼠腦缺血缺氧損傷，腹腔注射氫鹽水對新生大鼠腦缺血缺氧損傷后行為學、腦梗死體積和組織損傷程度均有明顯改善作用，且能明顯改善神經功能和學習記憶能力［5］。最近又有人在全腦缺血再灌注大鼠模型上證明，腹腔注射含氫水能顯著降低缺血再灌注誘導的丙二醛(malondialdehyde，MDA)、胱天蛋白酶、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素 6(interleukin-6，IL-6)、核因子-κB(NF-κB)含量，并明顯減輕海馬組織損傷，再灌注6 h后給氫保護作用仍然存在［18］。

越來越多的研究顯示，氫氣對腦外組織的缺血再灌注損傷同樣有效。Ohsawa等［19］團隊在發(fā)表了第一篇氫氣論文后，隨后報道了吸入氫氣對肝缺血再灌注損傷的保護作用，并發(fā)現治療效果具有劑量依賴性。2008年，Ohsawa等［20］又發(fā)現，吸入2%氫氣可顯著減輕心肌缺血再灌注損傷后的氧化應激和梗死體積，且不影響血流動力學參數，因此認為氫氣可以預防左心室重構。最新研究表明，氫氣對腸、腎、脊髓等器官的缺血再灌注損傷也具有良好的保護作用［21-23］。

2.2 器官移植損傷

缺血再灌注損傷是器官移植早期非免疫性損傷的重要原因［24］，活性氧也參與了慢性移植性腎病后期腎間質纖維化和腎小管萎縮的發(fā)生發(fā)展。Nokao等［25］在大鼠異種腎移植模型上證明，飲用含氫水改善了移植后的腎功能，減緩了移植性腎病的進展，減輕了氧化損傷并降低了炎癥介質的產生，最終提高了動物的存活率。這一研究表明，氫氣不僅具有抗氧化作用，還具有抗炎活性。Nokao等［26-27］團隊還證明了氫氣對腸和肺移植同樣具有顯著的保護作用。

2.3 神經系統(tǒng)疾病

氧化應激是引起許多神經系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。研究表明，氫氣可通過抗氧化、抗炎作用保護神經細胞，促進神經再生，對多種神經系統(tǒng)疾病起到了良好的預防和治療作用。

2.3.1 神經變性疾病

研究者發(fā)現，ip給予含氫水能顯著降低阿爾茨海默病模型大鼠的氧化應激指標、炎癥介質、NF-κB及神經膠質酸性蛋白的表達，同時動物的學習、記憶能力和運動功能得到明顯改善［28-29］。

在6-羥基多巴胺誘導的帕金森大鼠模型上發(fā)現，建模前或建模后給大鼠飲用含氫水都可以阻止黑質-紋狀體多巴胺能神經元的丟失，并發(fā)現其機制是緩解了6-羥基多巴胺引起的氧化損傷［30］。在另一種由 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導的小鼠帕金森病模型中，飲用含氫水減少了黑質多巴胺能神經元丟失，改善了肢體運動功能［31］。這些研究表明氫氣可能能夠延緩帕金森病的發(fā)生發(fā)展。

長期應激可引起腦內氧化水平的升高，損害學習和記憶功能。研究表明，飲用含氫水能夠抑制應激導致的氧化損傷，增強齒狀回神經元的再生，從而阻止應激對認知功能的損害，改善學習和記憶能力［12］。

2.3.2 一氧化碳中毒性遲發(fā)性腦病

目前，一氧化碳中毒性遲發(fā)性腦病尚無有效的治療手段，研究表明，一氧化碳中毒引起的氧化應激和繼發(fā)性炎癥與該疾病有密切關系［32］。孫學軍等［7］采用一氧化碳中毒性遲發(fā)性腦病大鼠模型證明，ip給予含氫水能夠通過抗氧化、抗炎作用減輕腦組織炎癥反應，改善神經細胞死亡和認知功能障礙，這一研究為該疾病的治療提供了新的方案。

2.4 動脈粥樣硬化

在載脂蛋白E基因敲除小鼠上發(fā)現，飲用含氫水降低了主動脈的氧化應激水平，阻止了動脈粥樣硬化的發(fā)生［33］，表明飲用含氫水可能能夠預防動脈粥樣硬化形成。隨后秦樹存等［8］進行了相關的分子機制研究，他們采用細胞和基因敲除小鼠證明，氫氣能夠抑制TNF-α等刺激因子引起的內皮細胞植物凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized LDL receptor-1，LOX-1)基因表達和蛋白水平上調，對NF-κB活性同樣具有抑制作用，因此認為氫氣可能通過抑制NF-κB活性，減少炎癥因子誘導的LOX-1表達，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。

2.5 代謝綜合征

已知氧化應激促進了代謝綜合癥的發(fā)生發(fā)展，而抗氧化是治療該癥的有效手段［34］。研究發(fā)現，db/db小鼠長期飲用氫氣水能夠顯著降低動物肝中MDA水平，體質量和脂肪含量，且不影響其攝食量和飲水量，而且還同時降低了小鼠血糖、胰島素和甘油三酯水平［35］。

臨床試驗表明，飲用含氫水能使2型糖尿病患者血液中的低密度脂蛋白及尿液中的8-異構前列腺素顯著降低，明顯降低患者的血糖水平［36］;另一個臨床試驗發(fā)現，含氫水能夠增加代謝綜合征患者體內的超氧化物歧化酶水平，并降低尿液中硫代巴比妥酸反應物的含量，還能夠增加高密度脂蛋白水平［37］。這些研究說明氫氣能夠改善脂質代謝紊亂和糖代謝異常，對代謝綜合征具有一定的治療作用。

2.6 減輕化療、放療的毒性作用

廣泛用于臨床的抗腫瘤藥物順鉑具有一定的腎毒性，這一毒性可能是由氧化應激引起的［38］。研究發(fā)現，小鼠吸入氫氣或飲用氫氣水能夠抑制順鉑引起的體質量下降，減輕腎毒性，降低死亡率，且不影響順鉑的抗腫瘤作用［39］。

另外來自韓國的臨床試驗顯示，接受放療的肝癌患者飲用6周含氫水能降低血液中的活性氧代謝產物，顯著提高生活質量評分，且不影響放療的抗腫瘤效果［40］。

2.7 炎癥及變態(tài)反應

據報道，氫氣在多種動物模型上表現出了抗炎、抗過敏作用，如能夠降低TNF-α和IL-6水平，抑制變態(tài)反應相關的磷酸化信號通路等［25-26，41］。通過降低血清和組織中的促炎因子，氫氣顯著改善了膿毒癥小鼠的存活率和器官損傷，表明氫氣能通過抗炎作用治療炎癥相關的膿毒癥［42］。Itoh等［41］報道，飲用含氫水能夠調節(jié)高親和力IgE受體FcεRI介導的磷酸化及下游的信號轉導，抑制NADPH氧化酶活性并減少過氧化氫的生成，從而緩解了速發(fā)型超敏反應，說明氫氣可能不僅僅是一種自由基清除劑，還能夠通過調節(jié)某些信號通路發(fā)揮作用。

3 展望

3.1 氫氣的優(yōu)勢

研究表明，活性氧中的過氧化氫和一氧化氮具有非常重要的信號作用，毒性作用比較弱，而羥自由基和過氧亞硝酸陰離子毒性強，是導致細胞氧化損傷的主要介質［43-44］，然而目前的抗氧化劑如維生素E、褪黑素等還原性過強，可能會導致機體氧化還原狀態(tài)的失衡，并影響機體正常的信號傳遞系統(tǒng);它們一般難以穿透細胞膜到達線粒體等靶點部位;相對濃度較低，無法中和毒性強的自由基;難以降解 (如維生素C)，反而進一步加重了細胞的負擔，從而限制了這些藥物的應用［2］。

氫氣與傳統(tǒng)抗氧化劑相比具有多種優(yōu)點:① 還原性相對較低，具有選擇性抗氧化作用，可以選擇性地清除羥自由基及過氧亞硝酸陰離子，而不影響超氧陰離子和過氧化氫等具有信號作用的活性氧;②相對分子質量小，且具有較好的脂溶、水溶性，能自由擴散到線粒體等靶點部位;③ 潛水醫(yī)學的長期研究證明了氫氣對人體沒有毒性作用［45］。因此，作為一個抗氧化劑，氫氣具有較好的臨床應用前景。

3.2 待解決的問題

自2007年以來，氫氣研究取得了許多成果，但仍有一些問題沒有解決:①目前的研究沒有發(fā)現氫氣有任何毒性作用，而且理論上氫與自由基的產物比較簡單，如與羥自由基反應生成水，多余的氫可通過呼吸或擴散等方式排出體外。但這并不能完全證明氫氣的生物安全性，首先還沒人開展相關的毒理研究，可能只有通過長期、大劑量的給藥才能發(fā)現氫氣的毒性;其次藥理作用和毒性作用是相對而言的，既然氫氣的生物學作用如此強大，理論上也會產生相對應的毒性作用，只是目前還沒被發(fā)現。②氫氣的作用機制還沒有完全解決。首先氫氣選擇性抗氧化機制的在體證據不足，迄今人們只用體外化學方法證明氫氣能選擇性地中和羥自由基和過氧亞硝酸陰離子，并不能確定在體也存在這種選擇性;其次氫氣的強大生物學效應與氫氣的選擇性抗氧化作用不符，如果氫氣僅通過選擇性抗氧化起作用，則氫氣在體內的作用時間應該是影響其效應的重要因素。但事實上氫氣在體內維持的時間很短［20］，但生物學效應卻非常強大。因此，關于氫氣治療疾病的具體機制仍需深入研究。

綜上，氫氣作為一個選擇性抗氧化劑，優(yōu)點鮮明，治療疾病種類廣泛，但這些結論大多只是在動物模型上得到，臨床效果尚不能完全確定，有待系統(tǒng)的臨床實驗進一步證實。鑒于氧化應激損傷的廣泛性，氫氣新的藥理應用也有待于被開發(fā)。

［1］Valko M，Leibfritz D，Moncol J，Cronin MT，Mazur M，Telser J.Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease［J］.Int J Biochem Cell Biol，2007，39(1):44-84.

［2］Steinhubl SR.Why have antioxidants failed in clinical trials?［J］.Am J Cardiol，2008，101(10A):14D-19D.

［3］Dole M，Wilson FR，Fife WP.Hyperbaric hydrogen therapy:a possible treatment for cancer［J］.Science，1975，190(4210):152-154.

［4］Ohsawa I，Ishikawa M，Takahashi K，Watanabe M，Nishimaki K，Yamagata K，et al.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals［J］.Nat Med，2007，13(6):688-694.

［5］Cai J，Kang Z，Liu K，Liu W，Li R，Zhang JH，et al.Neuroprotective effects of hydrogen saline in neonatal hypoxia-ischemia rat model［J］.Brain Res，2009，1256:129-137.

［6］Li J，Wang C，Zhang JH，Cai JM，Cao YP，Sun XJ.Hydrogenrich saline improves memory function in a rat model of amyloidbeta-induced Alzheimer's disease by reduction of oxidative stress［J］.Brain Res，2010，1328:152-161.

［7］Sun Q， Cai J， Zhou J， Tao H，Zhang JH，Zhang W，et al.Hydrogen-rich saline reduces delayed neurologic sequelae in experimental carbon monoxide toxicity［J］.Crit Care Med，2011，39(4):765-769.

［8］Song G，Tian H，Liu J，Zhang H，Sun X，Qin S.H2 inhibits TNF-α-induced lectin-like oxidized LDL receptor-1 expression by inhibiting nuclear factor κB activation in endothelial cells［J］.Biotechnol Lett，2011，33(9):1715-1722.

［9］Oharazawa H， Igarashi T， Yokota T， Fujii H， Suzuki H，Machide M，et al.Protection of the retina by rapid diffusion of hydrogen:administration of hydrogen-loaded eye drops in retinal ischemia-reperfusion injury［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51(1):487-492.

［10］Kubota M，Shimmura S，Kubota S，Miyashita H，Kato N，Noda K，et al.Hydrogen and N-acetyl-L-cysteine rescue oxidative stress-induced angiogenesis in a mouse corneal alkali-burn model［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52(1):427-433.

［11］Nakashima-Kamimura N，Mori T，Ohsawa I，Asoh S，Ohta S.Molecularhydrogen alleviates nephrotoxicityinduced byan anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2009，64(4):753-761.

［12］Nagata K，Nakashima-Kamimura N，Mikami T，Ohsawa I，Ohta S.Consumption of molecular hydrogen prevents the stress-induced impairments in hippocampus-dependent learning tasks during chronic physical restraint in mice［J］.Neuropsychopharmacology，2009，34(2):501-508.

［13］Thauer RK，Jungermann K，Decker K.Energy conservation in chemotrophic anaerobic bacteria［J］.Bacteriol Rev，1977，41(1):100-180.

［14］Levitt MD.Production and excretion of hydrogen gas in man［J］.N Engl J Med，1969，281(3):122-127.

［15］Suzuki Y，Sano M，Hayashida K，Ohsawa I，Ohta S，Fukuda K.Are the effects of alpha-glucosidase inhibitors on cardiovascular events related to elevated levels of hydrogen gas in the gastrointestinal tract?［J］.FEBS Lett，2009，583(13):2157-2159.

［16］Miller TL，Wolin MJ.Inhibition of growth of methane-producing bacteria of the ruminant forestomach by hydroxy methylglutaryl-SCoA reductase inhibitors［J］.J Dairy Sci，2001，84(6):1445-1448.

［17］Cai J， Kang Z， Liu WW， Luo X，Qiang S，Zhang JH，et al.Hydrogen therapy reduces apoptosis in neonatal hypoxia-ischemia rat model［J］.Neurosci Lett，2008，441(2):167-172.

［18］Ji Q， Hui K， Zhang L，Sun X，Li W，Duan M.The effect of hydrogen-rich saline on the brain of rats with transient ischemia［J］.J Surg Res，2011，168(1):e95-e101.

［19］Fukuda K，Asoh S，Ishikawa M，Yamamoto Y，Ohsawa I，Ohta S.Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，361(3):670-674.

［20］Hayashida K， Sano M， Ohsawa I， Shinmura K，Tamaki K，Kimura K，et al.Inhalation of hydrogen gas reduces infarct size in the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury［J］.Biochem Biophys Res Commun，2008，373(1):30-35.

［21］Zheng X，Mao Y，Cai J，Li Y，Liu W，Sun P，et al.Hydrogenrich saline protects against intestinal ischemia/reperfusion injury in rats［J］.Free Radic Res，2009，43(5):478-484.

［22］Shingu C，Koga H，Hagiwara S，Matsumoto S，Goto K，Yokoi I，et al.Hydrogen-rich saline solution attenuates renal ischemiareperfusion injury［J］.J Anesth，2010，24(4):569-574.

［23］Huang Y，Xie K，Li J，Xu N，Gong G，Wang G，et al.Beneficial effects of hydrogen gas against spinal cord ischemia-reperfusion injury in rabbits［J］.Brain Res，2011，1378:125-136.

［24］Haydock DA，Trulock EP，Kaiser LR，Knight SR，Pasque MK，Cooper JD.Management of dysfunction in the transplanted lung:experience with 7 clinical cases.Washington University Lung Transplant Group［J］.Ann Thorac Surg，1992，53(4):635-641.

［25］Cardinal JS，Zhan J，Wang Y，Sugimoto R，Tsung A，McCurry KR，et al. Oral hydrogen water prevents chronic allograft nephropathy in rats［J］.Kidney Int，2010，77(2):101-109.

［26］Buchholz BM，Kaczorowski DJ，Sugimoto R，Yang R，Wang Y，Billiar TR，et al.Hydrogen inhalation ameliorates oxidative stress in transplantation induced intestinal graft injury［J］.Am J Transplant，2008，8(10):2015-2024.

［27］Kawamura T，Huang CS，Tochigi N，Lee S，Shigemura N，Billiar TR，et al.Inhaled hydrogen gas therapy for prevention of lung transplant-induced ischemia/reperfusion injury in rats［J］.Transplantation，2010，90(12):1344-1351.

［28］Wang C， Li J， Liu Q， Yang R，Zhang JH，Cao YP，et al.Hydrogen-rich saline reduces oxidative stress and inflammation by inhibit of JNK and NF-κB activation in a rat model of amyloidbeta-induced Alzheimer's disease［J］.Neurosci Lett，2011，491(2):127-132.

［29］Li J，Wang C，Zhang JH，Cai JM，Cao YP，Sun XJ.Hydrogenrich saline improves memory function in a rat model of amyloidbeta-induced Alzheimer's disease by reduction of oxidative stress［J］.Brain Res，2010，1328:152-161.

［30］Fu Y，Ito M，Fujita Y，Ito M，Ichihara M，Masuda A，et al.Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson's disease［J］.Neurosci Lett，2009，453(2):81-85.

［31］Fujita K，Seike T，Yutsudo N，Ohno M，Yamada H，Yamaguchi H，et al.Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neuronal loss in the 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease［J］.PLoS One，2009，4(9):e7247.

［32］Han ST，Bhopale VM，Thom SR.Xanthine oxidoreductase and neurological sequelae of carbon monoxide poisoning［J］.Toxicol Lett，2007，170(2):111-115.

［33］Ohsawa I，Nishimaki K，Yamagata K，Ishikawa M，Ohta S.Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2008，377(4):1195-1198.

［34］Furukawa S，Fujita T，Shimabukuro M，Iwaki M，Yamada Y，Nakajima Y，et al.Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome［J］.J Clin Invest，2004，114(12):1752-1761.

［35］Kamimura N，Nishimaki K，Ohsawa I，Ohta S.Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by inducing hepatic FGF21 and stimulating energy metabolism in db/db mice［J］.Obesity(Silver Spring)，2011，19(7):1396-1403.

［36］Kajiyama S，Hasegawa G，Asano M，Hosoda H，Fukui M，Nakamura N，et al.Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance［J］.Nutr Res，2008，28(3):137-143.

［37］Nakao A，Toyoda Y，Sharma P，Evans M，Guthrie N.Effectiveness of hydrogen rich water on antioxidant status of subjects with potential metabolic syndrome-an open label pilot study［J］.J Clin Biochem Nutr，2010，46(2):140-149.

［38］Yao X， Panichpisal K， Kurtzman N， Nugent K. Cisplatin nephrotoxicity:a review［J］.Am J Med Sci，2007，334(2):115-124.

［39］Nakashima-Kamimura N，Mori T，Ohsawa I，Asoh S，Ohta S.Molecularhydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2009，64(4):753-761.

［40］Kang KM，Kang YN，Choi IB，Gu Y，Kawamura T，Toyoda Y，et al.Effects of drinking hydrogen-rich water on the quality of life of patients treated with radiotherapy for liver tumors［J］.Med Gas Res，2011，1:11.

［41］Itoh T，Fujita Y，Ito M，Masuda A，Ohno K，Ichihara M，et al.Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，389(4):651-656.

［42］Xie K，Yu Y，Zhang Z，Liu W，Pei Y，Xiong L，et al.Hydrogen gas improves survival rate and organ damage in zymosaninduced generalized inflammation model［J］.Shock，2010，34(5):495-501.

［43］Liu S，Liu M，Peterson S，Miyake M，Vallyathan V，Liu KJ.Hydroxyl radical formation is greater in striatal core than in penumbra in a rat model of ischemic stroke［J］.J Neurosci Res，2003，71(6):882-888.

［44］Nanetti L，Taffi R，Vignini A，Moroni C，Raffaelli F，Bacchetti T，et al.Reactive oxygen species plasmatic levels in ischemic stroke［J］.Mol Cell Biochem，2007，303(1-2):19-25.

［45］Abraini JH，Gardette-Chauffour MC，Martinez E，Rostain JC，Lemaire C.Psychophysiological reactions in humans during an open sea dive to 500 m with a hydrogen-helium-oxygen mixture［J］.J Appl Physiol，1994，76(3):1113-1118.