失血性休克進(jìn)程中紅細(xì)胞流變特性的變化

張玉平 李志鵬 趙自剛 牛春雨 (河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

失血性休克是臨床常見危重癥，基本病理過程為組織灌流減少導(dǎo)致的嚴(yán)重微循環(huán)障礙。失血性休克過程中血液流變性改變是微循環(huán)障礙的主要原因之一，表現(xiàn)為血黏度增加、紅細(xì)胞和白細(xì)胞變形能力下降，損害細(xì)胞通過微循環(huán)的能力，進(jìn)而惡化組織供氧和內(nèi)環(huán)境紊亂〔1〕。已經(jīng)有大量基礎(chǔ)和臨床研究關(guān)注于白細(xì)胞在失血性休克過程中的作用，而作為血液中含量最多的有形成分——紅細(xì)胞，最近才逐漸引起人們的注意;紅細(xì)胞的功能狀態(tài)不但直接改變血液流變性，影響失血性休克的轉(zhuǎn)歸〔2〕，而且可以作為組織氧含量的感受器和血管口徑的調(diào)節(jié)劑影響微循環(huán)狀態(tài)〔3〕。Machiedo等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷/失血性休克(T/HS)后紅細(xì)胞功能發(fā)生顯著變化，靜脈回輸T/HS紅細(xì)胞導(dǎo)致正常動物器官血流量降低，研究結(jié)果證明失血性休克所致紅細(xì)胞變形性的變化直接引起了器官的低灌注，且失血性休克誘導(dǎo)的紅細(xì)胞損傷加速了該過程。因此，失血性休克所誘導(dǎo)的紅細(xì)胞功能的變化是引起多器官功能障礙與衰竭的重要因素。本文針對紅細(xì)胞流變性的影響因素，回顧失血性休克過程中紅細(xì)胞流變性的改變，并追溯其可能的發(fā)生機(jī)制，為休克的血液流變性的干預(yù)提供理論參考。

1 失血性休克時紅細(xì)胞流變性的變化

血液系統(tǒng)的功能主要通過血液循環(huán)完成，因此血液流變性的變化就顯得尤為重要。在血液循環(huán)過程中，紅細(xì)胞必須克服血液流變產(chǎn)生的阻力，即血黏度。血黏度主要取決于切變率、血漿黏度、紅細(xì)胞比容以及紅細(xì)胞變形性和聚集性。

1.1 紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng) 高切變率下，聚集的紅細(xì)胞團(tuán)被分散開，形成單個的橢圓細(xì)胞，且流動方向與血流平行，劃過包繞周圍的血漿，血黏度較低。當(dāng)切變率下降后，血黏度會呈指數(shù)上升。在低切變率狀態(tài)下，作用于紅細(xì)胞的切變應(yīng)力減小，變形減少，而且，紅細(xì)胞聚集呈緡錢狀，血黏度增加。正常生理狀態(tài)下的切變應(yīng)力通常足可以驅(qū)散緡錢狀紅細(xì)胞團(tuán)、變形紅細(xì)胞，促進(jìn)血流。失血性休克時，有效循環(huán)血量下降，組織器官血液灌注減少，流動變緩。在這種低切變率狀態(tài)環(huán)境下，血液由低黏性的乳狀液體演變?yōu)楦唣ば缘膽腋∫?。急性失血以及隨后的全身性炎癥反應(yīng)、急性時相反應(yīng)蛋白尤其是纖維蛋白和α2巨球蛋白顯著增加，使保持紅細(xì)胞懸浮狀態(tài)的靜電排斥力被黏附于細(xì)胞表面的大分子物質(zhì)破壞。緡錢狀紅細(xì)胞呈并排的方式聚集在一起，并繼續(xù)攝取單個紅細(xì)胞，形成紅細(xì)胞聚集團(tuán)。動物失血性休克后由于血流速度減慢，紅細(xì)胞在血管內(nèi)明顯聚集，其中以細(xì)靜脈更明顯，低氧狀態(tài)下，失血性休克早期出現(xiàn)紅細(xì)胞聚集性加強(qiáng)、變形性降低，這無疑增大微循環(huán)灌流阻力，使微循環(huán)缺血進(jìn)而加速休克向不可逆方向發(fā)展〔5〕。

1.2 紅細(xì)胞變形性下降 紅細(xì)胞變形性指紅細(xì)胞在流動過程中改變形狀通過微循環(huán)毛細(xì)血管的能力。紅細(xì)胞變形的過程是十分復(fù)雜，受細(xì)胞膜的性質(zhì)、幾何結(jié)構(gòu)、胞質(zhì)黏度等多種因素的影響。紅細(xì)胞在循環(huán)過程中，必須使直徑7 μm的雙凹圓盤狀的結(jié)構(gòu)扭曲、變形成功地通過直徑僅4 μm的毛細(xì)血管。越來越多的證據(jù)表明，創(chuàng)傷失血性休克時紅細(xì)胞的變形性下降，這種改變進(jìn)而損傷微血管，降低營養(yǎng)血流〔6～8〕。當(dāng)紅細(xì)胞通過毛細(xì)血管變形失敗，紅細(xì)胞淤滯、微血管阻塞，使氧和營養(yǎng)物質(zhì)不能有效地運(yùn)送到組織細(xì)胞。Zaets〔8〕等研究表明：失血性休克后，反映紅細(xì)胞變形性的伸長指數(shù)顯著下降，這種改變在觀察的6 h之內(nèi)未見改善。而且，紅細(xì)胞變形性的下降主要集中在切應(yīng)力低于1.0 Pa的檢測區(qū)間?；A(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，低切應(yīng)力環(huán)境主要集中在真毛細(xì)血管(0.8～3 Pa)和小靜脈(0.5～2 Pa)，小動脈內(nèi)的剪切應(yīng)力顯著增高，從8～10 Pa到直接通路小動脈的20～30 Pa。由這些數(shù)據(jù)可也看出，在低切應(yīng)力下出現(xiàn)的紅細(xì)胞變形性下降，主要會對真毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后靜脈產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影響。膿毒癥狀態(tài)下紅細(xì)胞的變形性也出現(xiàn)了與失血性休克狀態(tài)下相類似的結(jié)果〔9〕。

休克時，紅細(xì)胞表面積/體積比值稍有下降，紅細(xì)胞球度指數(shù)稍有增加，紅細(xì)胞直徑較休克前顯著縮小〔10〕。通常紅細(xì)胞在體積一定的情況下，其表面積越小，變形能力也就越差。所以球形物體的變形能力最差，因?yàn)榍蛐挝矬w在變形前首先要使表面積增加，而紅細(xì)胞在破裂前僅改變2%，由此可見在決定紅細(xì)胞變形能力的幾何參數(shù)當(dāng)中，紅細(xì)胞表面積/體積比值最為關(guān)鍵，體外條件下，高滲使水分移出細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)黏度增加，因此紅細(xì)胞剛性增強(qiáng)，并引起紅細(xì)胞膜皺縮，形成不規(guī)則表面，致使紅細(xì)胞的有效體積增加，紅細(xì)胞的變形能力隨之下降〔5〕。失血性休克后，紅細(xì)胞膜彈性模量增加，且與休克前比較有非常顯著差別，紅細(xì)胞膜黏性系數(shù)也增加。其中，彈性模量是指產(chǎn)生膜非軸向伸展需要的力;黏性系數(shù)是指細(xì)胞膜受力發(fā)生變形反應(yīng)或外力撤銷后形狀恢復(fù)的時間依賴性，所需的時間愈長，其表面黏性系數(shù)愈大。所以，紅細(xì)胞膜的彈性模量和黏性系數(shù)愈大，表明紅細(xì)胞愈硬，愈不易變形〔11〕。紅細(xì)胞的這些結(jié)構(gòu)變化進(jìn)一步加重了休克的惡化。

紅細(xì)胞電泳時間的測定是了解紅細(xì)胞表面帶電能力的一個指標(biāo)，一般認(rèn)為紅細(xì)胞懸液的穩(wěn)定性主要由紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷來維持，家兔失血性休克開始時紅細(xì)胞電泳時間比休克前約延長10%，這個變化反映了休克發(fā)生后紅細(xì)胞表面攜帶的電荷減少。但隨著休克的發(fā)展，紅細(xì)胞電泳時間不再繼續(xù)延長，提示，紅細(xì)胞表面帶電的減少主要發(fā)生在休克早期。紅細(xì)胞電泳時間延長所反映出來的紅細(xì)胞表面帶電減少，是產(chǎn)生紅細(xì)胞聚集、血流緩慢等微血流紊亂的原因。

1.3 紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷 紅細(xì)胞本身具有可塑變形性、懸浮穩(wěn)定性和滲透脆性等特征，這一切都與紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系。紅細(xì)胞膜由蛋白(52%)、脂質(zhì)(40%)和糖類(8%)組成。紅細(xì)胞膜的彈性依賴于外部的膜和所含的骨架蛋白在結(jié)構(gòu)上的相互作用。紅細(xì)胞膜蛋白分為兩大類：整合蛋白和外周蛋白。整合蛋白，如血型糖蛋白和條帶3蛋白，通過疏水作用緊緊的固定于細(xì)胞膜內(nèi)。此外，有一個絲狀的蛋白網(wǎng)通過整合蛋白錨定在脂質(zhì)雙分子層上，它有3種成分;血影蛋白、肌動蛋白和蛋白4.1。外周蛋白位于脂質(zhì)雙分子層形成的細(xì)胞表面，它們很容易由于外周環(huán)境離子張力的改變和其他蛋白的改變而釋放或脫落。紅細(xì)胞膜可逆性的變形并不改變膜表面積。隨著變形的增加，血影蛋白分子可以達(dá)到最大線形伸展度。通常把紅細(xì)胞的負(fù)性靜電斥力歸因于膜表面的兩個唾液酸殘基。實(shí)驗(yàn)中去掉兩個唾液酸后，紅細(xì)胞聚集增加，平均曲率減小〔12〕。Caprio等〔13〕發(fā)現(xiàn)失血性休克后紅細(xì)胞關(guān)鍵膜蛋白：錨蛋白、條帶3、蛋白4.1/4.2、蛋白4.9、血影蛋白和骨架肌動蛋白，都未見減少。因此推測，失血性休克后，紅細(xì)胞變形性和形態(tài)的改變似乎與這些蛋白的水平無關(guān)。但是，磷酸化β-血影蛋白增加，泛素化α-血影蛋白下降。體外實(shí)驗(yàn)表明，β-血影蛋白絲氨酸磷酸化水平的增加，降低紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性〔14〕。α-血影蛋白具有多重的細(xì)胞活性，并且能夠泛素化β-血影蛋白、錨蛋白和條帶3蛋白。而且，泛素化α-血影蛋白水平和活性的降低，導(dǎo)致緊密結(jié)合狀態(tài)的血影蛋白-蛋白4.1-肌動蛋白和血影蛋白-肌動蛋白復(fù)合物解離變慢。泛素化α-血影蛋白降低，引起剪切應(yīng)力作用下膜蛋白解聚變慢，導(dǎo)致細(xì)胞膜-細(xì)胞骨架的連接呈所謂的“閉鎖態(tài)”，最終引起紅細(xì)胞變形性降低。

2 失血性休克紅細(xì)胞流變性異常的可能機(jī)制

來自于大量多種休克和危重狀態(tài)下的基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)表明，脂質(zhì)過氧化、細(xì)菌毒素、ATP耗竭、補(bǔ)體活化以及離子張力的改變參與了紅細(xì)胞流變性的調(diào)節(jié)。

2.1 氧化應(yīng)激 失血性休克，尤其是在復(fù)蘇過程中，活性氧產(chǎn)物增多、抗氧化防御功能降低，當(dāng)機(jī)體的活性氧產(chǎn)物超過抗氧化防御能力，組織損傷就會發(fā)生?；罨陌准?xì)胞產(chǎn)生的活性氧產(chǎn)物能夠損傷紅細(xì)胞膜，引起溶血。Chmiel等〔15〕在急性胰腺炎大鼠模型上的研究表明，在重癥胰腺炎動物，紅細(xì)胞伸長指數(shù)的降低伴隨脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的含量顯著上升，提示紅細(xì)胞變形能力降低與機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生的大量氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化作用有關(guān);Chmiel等〔16〕的另一項(xiàng)研究顯示，急性胰腺炎病人紅細(xì)胞變形性下降，同時血清中反映病人氧化應(yīng)激狀態(tài)的脂褐素顯著增加，超氧化物歧化酶(SOD)顯著下降。這些研究提示，機(jī)體氧化應(yīng)激是紅細(xì)胞變形能力下降的機(jī)制之一。因此，有理由推測，在失血性休克過程中出現(xiàn)的氧化應(yīng)激和自由基損傷，也有可能參與了紅細(xì)胞變形能力下降，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.2 2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)水平 循環(huán)紅細(xì)胞的主要功能是運(yùn)輸氧氣和二氧化碳，并緩沖酸堿變化，這些功能的實(shí)現(xiàn)主要依賴于紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白，也與紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG水平有關(guān)。2，3-DPG是紅細(xì)胞最重要的有機(jī)磷酸鹽，它能夠通過降低氧與血紅蛋白的結(jié)合力，增加對組織的氧供。低氧血癥能夠刺激2，3-DPG的產(chǎn)生。這可能是機(jī)體在危重狀態(tài)下，應(yīng)對氧供不足的一種應(yīng)激反應(yīng)。Suzuki等〔17〕研究顯示，隨著紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG增加，細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白濃度和ATP含量增加，pH值下降。有研究發(fā)現(xiàn)，失血性休克后紅細(xì)胞內(nèi)ATP和2，3-DPG水平顯著下降〔18〕，ATP水平下降將使紅細(xì)胞功能低下、壽命縮短，2，3-DPG水平下降，將使Hb與氧親和力增加，不利于組織氧供〔19〕，從而進(jìn)一步加重休克，增加了對重癥病患搶救的難度，使創(chuàng)傷病死率明顯升高。但是在整個失血性休克的發(fā)展中，并沒有研究全程監(jiān)測2，3-DPG含量變化的研究，因此，目前的研究結(jié)果并不能給我們一個關(guān)于2，3-DPG在失血性休克紅細(xì)胞內(nèi)確切行為的結(jié)論。

2.3 ATP含量 紅細(xì)胞內(nèi)含有毫摩爾級數(shù)量的ATP，產(chǎn)生于膜結(jié)合糖分解途徑，維持細(xì)胞內(nèi)水、電解質(zhì)成分的穩(wěn)定。此外，它在維持膜脂質(zhì)和膜蛋白的理化特性穩(wěn)定，保證紅細(xì)胞具有一定的變形能力及抵抗氧化損傷方面均具有至關(guān)重要的作用，其含量還可以影響Hb與氧的親和力。衰老紅細(xì)胞內(nèi)ATP含量下降，同時伴隨細(xì)胞表面唾液酸的丟失，這也可能是被內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)清除的關(guān)鍵因素。失血性休克后的紅細(xì)胞內(nèi)ATP含量顯著下降內(nèi)毒素孵育紅細(xì)胞后可降低紅細(xì)胞內(nèi)ATP的含量，則引起維持細(xì)胞膜Ca2+泵活性的能量減少，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，降低紅細(xì)胞的變形能力。

2.4 白細(xì)胞作用 大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，失血性休克會引起大量白細(xì)胞過度激活和呼吸爆發(fā)〔20〕，活化炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，包括：補(bǔ)體、激肽、凝血和纖溶瀑布，以及伴隨的趨化因子、細(xì)胞因子、可溶性受體、脂質(zhì)介質(zhì)、活性氧產(chǎn)物以及多種酶，包括彈性蛋白酶、髓過氧化物酶和蛋白酶的大量釋放〔21〕。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，活化白細(xì)胞釋放的活性氧產(chǎn)物直接攻擊紅細(xì)胞膜脂質(zhì)和蛋白成分，降低紅細(xì)胞的變形性，甚至引起紅細(xì)胞溶解，而且存在劑量依賴性白細(xì)胞活化和紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化作用〔22〕。Condon等〔20〕將休克腸淋巴液與全血或去白細(xì)胞血標(biāo)本孵育，發(fā)現(xiàn)全血標(biāo)本中的紅細(xì)胞出現(xiàn)了類似休克時的損害：如形態(tài)學(xué)變化和變形性下降;休克淋巴液與去白細(xì)胞血標(biāo)本孵育后，對紅細(xì)胞幾乎沒有影響;結(jié)果提示，阻斷腸淋巴液回流對失血性休克紅細(xì)胞形態(tài)和變形能力改善是由白細(xì)胞介導(dǎo)的。因此，白細(xì)胞和休克淋巴液誘導(dǎo)紅細(xì)胞損傷聯(lián)系起來的可能機(jī)制是通過中性粒細(xì)胞產(chǎn)物的生成，包括氧自由基和蛋白酶。

2.5 細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度 紅細(xì)胞膜的流動性依賴細(xì)胞內(nèi)正常的Ca2+平衡。在細(xì)胞膜Ca2+泵的作用下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+大約保持在20～30 nmol/L，要比細(xì)胞外Ca2+濃度低50 000倍。人體紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，通過激活Ca2+激活的鉀通道迅速增加K+離子的通透，引起細(xì)胞膜的超極化。敗血癥時紅細(xì)胞膜上的Ca2+泵結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生改變，功能抑制，出現(xiàn)Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞。內(nèi)毒素孵育紅細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高，別嘌呤醇(黃嘌呤氧化酶抑制劑)和SOD可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加。失血性休克過程中存在著細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、炎癥反應(yīng)，并且大多在后期出現(xiàn)內(nèi)毒素移位，因此有理由相信，細(xì)胞內(nèi)Ca2+上升參與了紅細(xì)胞流變性障礙的產(chǎn)生。

2.6 NOS/NO途徑 NO是由內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)性一氧化氮合酶(cNOS)和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)將L-精氨酸轉(zhuǎn)化而成。生理狀態(tài)下，cNOS具有重要意義，通過產(chǎn)生少量的NO，保持毛細(xì)血管的開放。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，失血性休克過程中iNOS激活后大量NO的形成，參與了器官損傷〔23～25〕和血管低反應(yīng)的發(fā)生〔26，27〕。針對NO與紅細(xì)胞流變特性的研究顯示，NO通過細(xì)胞膜Ca2+泵，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，降低紅細(xì)胞變形性;NO減少或NOS活性抑制均可通過調(diào)節(jié)血管床容量、降低紅細(xì)胞變形性從而降低紅細(xì)胞流速〔28〕;總體來看，NO調(diào)節(jié)紅細(xì)胞膜功能的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.7 雌激素的作用 Deitch課題組在發(fā)現(xiàn)T/HS大鼠可引起紅細(xì)胞變形性異常的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷失血后的紅細(xì)胞損傷受性激素的調(diào)節(jié)〔29〕，應(yīng)用雌激素能減輕T/HS后紅細(xì)胞的損傷〔30〕。提示通過改變機(jī)體性激素分泌水平可改善紅細(xì)胞的流變特性，還需要進(jìn)一步深入觀察。

2.8 休克腸淋巴液的毒性作用 隨著人們對腸淋巴途徑在危重病發(fā)病學(xué)中作用機(jī)制的關(guān)注，一些學(xué)者開始關(guān)注腸淋巴液回流在紅細(xì)胞流變性異常中的作用。Zaets等〔31〕在大鼠失血性休克后，結(jié)扎腸系膜淋巴管阻斷淋巴回流，使紅細(xì)胞損傷明顯減輕，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該作用是通過白細(xì)胞介導(dǎo)的〔20〕;前期的研究也表明，腸淋巴管結(jié)扎可提高急性失血大鼠的變形性與電泳能力，改善紅細(xì)胞流變性〔2〕，改善血液凝固性〔32〕;這些研究結(jié)果均提示，休克腸淋巴液回流參與了紅細(xì)胞流變性異常的形成，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

3 結(jié)語與展望

綜上，失血性休克過程中紅細(xì)胞流變特性變化表現(xiàn)在紅細(xì)胞聚集性增加、變形性與電泳能力低下，同時伴有膜蛋白的變化或損傷，這些特性變化不僅是失血損傷的結(jié)果，又是加重休克血液流變性異常、微循環(huán)障礙、氧供需失衡、進(jìn)而引起多器官功能障礙與衰竭的重要因素。如何針對紅細(xì)胞流變性的變化，選擇多途徑、多靶點(diǎn)的干預(yù)措施，將是今后的努力方向;以紅細(xì)胞流變性為切入點(diǎn)，可能為休克的血液流變性異常的干預(yù)提供新的思路。

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