CD40L在急性腦梗死中的研究進展

李守社 (聊城市人民醫(yī)院神經內科，山東 聊城 252000)

近年來，研究發(fā)現CD40配體(CD40L)對機體的免疫和炎癥反應有重要的調節(jié)作用。它們具有廣泛的生物學功能，參與了動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展過程〔1～3〕，其與腦梗死的關系引起了人們的密切關注。本文對CD40L在動脈粥樣硬化及其腦血栓形成中的作用加以綜述。

1 CD40L的來源及存在形式

CD40L為腫瘤壞死因子超家族成員，參與免疫反應和炎癥反應;在CD4+T細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞、單核細胞、巨核細胞、血小板中廣泛表達。體內CD40L主要來源于活化的血小板。CD40L在體內主要以2種形式存在，即與相應細胞膜結合的膜結合型CD40L(membrane-bound CD40L，mCD40L)和游離狀態(tài)的sCD40L。兩者具有相同的生物學效應，循環(huán)血液中測定的CD40L主要是sCD40L，由mCD40L經蛋白水解酶作用后脫落形成，相對分子質量為18 kD循環(huán)中出現的sCD40L可能主要來源于激活的血小板。血小板活化后，sCD40L含量增加，其含量變化可反映血小板活化狀態(tài)。因此，血小板CD40L表達上調也可作為血小板活化的特定指標〔4，5〕。

2 CD40L的結構和生物學意義

CD40配體(CD40L或CDl54)是以三聚體形式存在，是一種Ⅱ型跨膜糖白，相對分子質量為33 kD，其三維結構類似于TNF-α，屬于 TNF家族。人 CD40L基因位于 X染色體，即 Xq26.3-Xq27.1區(qū)，長度為12～13 kb包含5個外顯子和4個內含子。CD40L基因編碼261個氨基酸，其中膜外 C-端富含半胱氨酸，跨膜區(qū)含有24個氨基酸，膜內的N-端含有22個氨基酸，膜內端缺失信號肽。晶體衍射分析證明，可溶性膜外端以三聚體的形式存在?，F已證實，三聚體結構是其發(fā)揮功能的前提條件。CD40L信號是通過募集胞質的CD40形成三聚體，通過與TNF受體相關因子(TRAF)結合而進行信號轉導。CD40為CD40L的受體，CD40與CD40L構成一對互補跨膜糖蛋白，是體液免疫和細胞免疫的一條重要的細胞信號轉導途徑。CD40與CD40L的相互作用在T細胞依賴體液免疫反應中起重要作用，具有調節(jié)CD+4T和B細胞同源化作用，促進B細胞激活、分化及記憶的產生，激活抗原遞呈細胞，是T細胞活化的關鍵〔6〕。

3 CD40L在動脈粥樣硬化中的作用

CD40與CD40L相互作用不只局限于免疫炎癥細胞的信號傳遞，還參與動脈粥樣硬化斑塊內主要炎癥細胞反應的調節(jié)，對斑塊的不穩(wěn)定性有著重要作用。血小板也能夠表達CD40與CD40L。在人體的動脈粥樣斑塊中，CD40與CD40L主要分布在斑塊的‘肩部’及斑塊與正常組織的交界區(qū)。CD40L在動脈粥樣硬化中的作用:(1)促進炎癥介質的表達:CD40與CD40L相互作用是淋巴細胞激活的重要條件，它促進 Th1細胞因子(IL-2、IFN-γ)和Th2細胞因子(IL-4、IL-5和 IL-10)的產生。CD40與CD40L能促進內皮細胞和血管平滑肌細胞釋放IL-6和IL-8，同時，通過刺激IL-1轉化酶及對IL-1前體的加工，使IL-1的活性及表達增加。在巨噬細胞中，CD40與CD40L誘導細胞因子IL-1、IL-6、IL-8和IL-12及TNF的產生。CD40與CD40L的相互作用增加血管細胞黏附分子(VCAM)-1、選擇素E和細胞間黏附分子(ICAM)的表達。(2)基質金屬蛋白酶(MMP):可由斑塊中巨噬細胞、血管平滑肌細胞產生。MMP可降解細胞外基質和斑塊纖維帽，使斑塊不穩(wěn)定。CD40L可促進內皮細胞，平滑肌細胞，單核細胞和巨噬細胞分泌MMP。MMP-8能降解彈性蛋白、纖維原、非纖維性的膠原及其他基質成分，削弱纖維帽結構，在粥樣斑塊的破裂中起十分重要的作用。在動脈粥樣硬化斑塊內平滑肌細胞上有MMP的表達。MMP可降解細胞外基質，削弱纖維帽的結構，在促進斑塊破裂的過程中有重要的作用。CD40L通過調節(jié)粥樣斑塊中的MMP表達，而影響斑塊的不穩(wěn)定性。CD40與CD40L的相互作用有助于粥樣斑塊中細胞外基質的降解。(3)血管新生:血管新生與動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性密切相關，CD40L途徑在內皮細胞中能通過血管內皮生長因子(VEGF)介導血管新生 。CD40L通過IL-15、環(huán)氧酶-2(COX-2)誘導血管新生，增加VEGF的表達。CD40L誘導產生的化學因子、IL-8在血管新生中也有著一定的作用。(4)促凝活性的增加:內皮細胞過度地表達組織因子(tissue factor，TF)是動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性的顯著特點。體內外研究表明，CD40與CD40L的相互作用促使斑塊中的血栓形成，促使內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞表達促凝血因子;TF與內皮下基質結合，引起內皮損傷或暴露給凝血因子，使斑塊(尤其是無纖維帽破裂的斑塊)局部容易形成血栓〔7～9〕。CD40與CD40L可誘導血小板表達小顆粒黏附分子P-選擇素，增加白細胞的聚集和炎癥反應。正常人血清中可溶性CD40L存在一個基礎水平，穩(wěn)定型斑塊能不斷釋放一定量的CD40L，當斑塊不穩(wěn)定時，血小板被CD40L途徑激活，其sCD40L釋放明顯增加。(5)氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL):大量的證據表明，ox-LDL在動脈粥樣硬化中扮演著重要的作用:增加TNF-α、IL-6、IL-8、單核細胞誘導蛋白-1(MCP-1)的分泌。CD40與CD40L表達介導ox-LDL的促動脈硬化作用，增強斑塊內炎癥細胞反應的調節(jié)，使斑塊的不穩(wěn)定性增加，促進動脈硬化的發(fā)展〔8～11〕。

4 CD40L在腦梗死中的作用

動脈粥樣硬化是腦梗死最重要的病理學基礎，腦梗死的發(fā)生與斑塊的形態(tài)特征和穩(wěn)定性密切相關。研究表明，斑塊核心的脂質成分越多，纖維帽越薄，斑塊內的炎癥細胞越多，斑塊的穩(wěn)定性也就越差，越容易發(fā)生腦梗死。CD40/CD40L系統(tǒng)可刺激斑塊內單核巨噬細胞分泌MMP(尤其是MMP-8和MMP-9)，降解基質成分，使斑塊承受血流剪切力和機械壓力的能力下降，使斑塊易于破裂〔12〕。

血小板黏附和聚集于斑塊破潰處是血栓形成的關鍵事件，血小板還可通過其他機制如激活炎性反應誘發(fā)急性腦血管事件。因此，血小板活化時不僅促進血栓形成，還釋放和表達炎性介質，誘導白細胞和內皮細胞炎性反應，并對這些細胞產生的炎性介質起活化反應。CD40L參與了血小板活化和血栓形成。sCD40L可能通過結合CD40活化血小板，誘導血小板釋放α-顆粒和致密顆粒〔13〕。Garlichs等〔14〕報道:選擇發(fā)病24 h內入院者，17例TIA組及60例腦梗死組，測量入院時及發(fā)病3個月時的血小板CD40L及sCD40L含量，與15例年齡性別匹配健康對照者組比較均有明顯升高。認為缺血性腦血管病調高了CD40/CD40L系統(tǒng)，引起炎性因子釋放增加，導致動脈硬化斑塊不穩(wěn)定，破裂，促進腦梗死的發(fā)生、發(fā)展等。Davi等〔1〕報道90例發(fā)病72 h內的腦梗死病人，測定sCD40L及單核細胞趨化蛋白-1，與45例年齡性別匹配健康對照者組比較均有明顯升高。認為缺血性腦血管病調高了CD40/CD40L系統(tǒng)，增加了腦血管病復發(fā)的危險性〔14〕。Ferro等〔15〕認為血漿 sCD40L水平可以作為預測腦梗死合并非瓣膜性心房纖顫病人發(fā)生血栓-栓塞事件的重要血液標志物。Plaikner等〔16〕報道:1 089例急性心肌梗死或腦梗死患者，急診測量血漿sCD40L，表明sCD40L明顯升高，與C-反應蛋白、血小板計數呈明顯正相關，與年齡、性別無明顯相關性。

5 展望

缺血性腦血管病是最常見的神經系統(tǒng)疾病，是威脅人類健康的主要疾病之一，如何預防動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展以及篩選高危人群，是今后腦血管病的研究方向。CD40L為研究腦血管病的發(fā)生和復發(fā)提供新的生物標記物，同時，也為治療及預防動脈粥樣硬化提供了一個新的策略和靶點。有人應用他汀類藥物及抗血小板聚集抑制劑等藥物降低了急性腦梗死病人CD40L的含量〔17～19〕。

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