普拉克索治療帕金森病合并不寧腿綜合征的療效

錢 進(jìn) 申敬順 周 密 (大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

不寧腿綜合征(RLS)是一種神經(jīng)系統(tǒng)感覺運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，主要特征是患者在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)腿部深在的、難以形容的不適感，迫使其活動(dòng)肢體以緩解不適，癥狀常在夜間休息時(shí)加重。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病(PD)患者合并RLS較普通人群高〔1〕，認(rèn)為RLS是PD的主要非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。左旋多巴主要對(duì)間斷性RLS治療有效，對(duì)中重度患者效果不滿意。本文擬對(duì)普拉克索治療PD合并RLS患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組PD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕;(2)符合國(guó)際RLS研究小組(IRLSSG)于2003年修訂的RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕;(3)病情穩(wěn)定，無(wú)心、腦、肺、肝、腎等臟器的嚴(yán)重并發(fā)癥;(4)自愿參加本研究，能正確地完成量表檢查。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并可能致繼發(fā)性RLS的其他疾病:如鐵缺乏、糖尿病、周圍神經(jīng)病、腎功能不全、貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、葉酸和維生素B12缺乏、甲狀腺疾病等。(2)服用鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮、抗抑郁藥物、H2受體阻滯劑、可能導(dǎo)致靜坐不能的治療精神疾患藥物的PD患者;(3)具有普拉克索或氯硝西泮的禁忌證。

收集2009年11月至2011年10月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的PD合并RLS患者61例，隨機(jī)分為普拉克索組(31例)和對(duì)照組(30例)。兩組患者治療前單獨(dú)使用或合并使用抗PD藥物，包括復(fù)方左旋多巴制劑、金剛烷胺、單胺氧化酶-B抑制劑、安坦;治療、隨訪期間上述藥物均不調(diào)整。普拉克索組男12例，女19例，平均年齡(67.8±6.4)歲，病程(4.1±0.6)年。對(duì)照組男13例，女17例，平均年齡(66.1±4.5)歲，病程(3.8±0.7)年。兩組年齡、性別、PD病情評(píng)分、服用同一種抗PD藥物劑量以及服用不同抗PD藥物的人群分布的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均予睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)。普拉克索組每晚睡前2～3 h口服普拉克索0.125 mg，以后根據(jù)癥狀控制情況和對(duì)藥物耐受情況調(diào)整劑量，可每周增加劑量1倍，白天有癥狀者每日給藥2～3次，直到癥狀完全消除或出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受為止，劑量范圍0.125～0.750 mg/d，持續(xù)12 w。對(duì)照組予氯硝西泮睡前服0.5～2.0 mg，持續(xù)12 w。

1.3 主要觀察指標(biāo)及療效評(píng)定 治療前后行RLS嚴(yán)重程度評(píng)定量表(RLSRS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)測(cè)定，治療后行臨床總體印象改善量表(CGI-I)評(píng)價(jià);治療期間觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 RLSRS評(píng)分 治療前普拉克索組RLSRS評(píng)分(20.32±8.12)分，其中輕度(1～10分)8例，中度(11～20分)14例，重度(21～30分)7例，極重度(31～40分)2例。治療后為(7.16±3.03)分，RLS癥狀消失11例，輕度12例，中度6例，重度2例，普拉克索組治療后RLSRS評(píng)分較治療前明顯降低(P＜0.01)。對(duì)照組治療前RLSRS評(píng)分(21.45±7.78)分，其中輕度7例，中度15例，重度6例，極重度2例;治療后為(17.25±5.02)分，RLS癥狀消失3例，輕度10例，中度12例，重度5例，對(duì)照組治療后RLSRS評(píng)分較治療前有所降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。RLSRS評(píng)分兩組在治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，普拉克索組減分明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 PSQI評(píng)分 治療前普拉克索組PSQI評(píng)分為(13.56±2.37)分，治療后為(9.62±1.13)分，治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。對(duì)照組治療前PSQI評(píng)分(12.33±3.09)分，治療后為(10.98±2.46)分，治療后PSQI評(píng)分有所降低，但與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。兩組治療前PSQI評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，普拉克索組減分更明顯(P＜0.05)。

2.3 CGI-I評(píng)估 普拉克索組顯著進(jìn)步15例，進(jìn)步11例，療效顯著者(顯著進(jìn)步+進(jìn)步)26例(83.9%)，稍進(jìn)步5例，無(wú)變化及惡化均為0例。對(duì)照組顯著進(jìn)步5例，進(jìn)步6例，療效顯著者11例(36.7%)，稍進(jìn)步8例，無(wú)變化7例，稍惡化2例，惡化2例，嚴(yán)重惡化0例。治療后CGI-I評(píng)估兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.4 不良反應(yīng) 普拉克索組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例(12.9%)，惡心2例，頭暈1例，嗜睡1例，癥狀均較輕，2例未經(jīng)特殊處理，2例經(jīng)調(diào)整劑量后癥狀減輕消失。對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)13例(43.3%)，5例嗜睡，3例出現(xiàn)行走不穩(wěn)，3例疲乏，2例記憶力減退。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生較普拉克索組高(P＜0.05)。

3 討論

RLS是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在普通人群中患病率為0.1% ～11.5%〔4〕。歐美人種多發(fā)，亞洲人種發(fā)病率略低，我國(guó)尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)資料。RLS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。前者原因不明，部分具有家族遺傳性。而后者可見于缺鐵性貧血、妊娠、腎功能不全、糖尿病、甲狀腺疾病以及風(fēng)濕類疾病、PD、脊髓損害、多發(fā)性硬化、多發(fā)性神經(jīng)病及藥源性(鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥物、多巴胺受體阻滯劑、H2受體阻滯劑)等。RLS流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)RLS在PD患者中的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群中的發(fā)病率〔5〕。

RLS的發(fā)病機(jī)制不明。目前認(rèn)為遺傳因素、中樞多巴胺系統(tǒng)功能障礙、鐵代謝異常與其發(fā)病相關(guān)〔6〕。其中中樞多巴胺系統(tǒng)障礙在RLS發(fā)病中可能起關(guān)鍵作用，目前一線的治療都是旨在提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺能傳導(dǎo)。其他的治療藥物還包括加巴噴丁、鎮(zhèn)靜安定劑、阿片類藥物、抗癲癇藥物等〔7〕。

多巴胺能藥物包括復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑兩大類。前者半衰期短，需夜間重復(fù)給藥;其劑末現(xiàn)象易致晨間癥狀反跳且長(zhǎng)期服用可使多巴胺受體敏感性降低，癥狀出現(xiàn)加重等，故僅用于間歇性RLS。而頻發(fā)(每天都出現(xiàn)癥狀)RLS，應(yīng)首選多巴胺受體激動(dòng)劑〔8〕。麥角衍生物的多巴胺受體激動(dòng)劑因可引起罕見但后果嚴(yán)重的副反應(yīng)如心臟瓣膜病和纖維化綜合征，臨床很少應(yīng)用。非麥角衍生物類的多巴胺受體激動(dòng)劑，包括羅匹尼羅和普拉克索〔3〕。普拉克索為高選擇性非麥角衍生的多巴胺D2、D3受體激動(dòng)劑;有更長(zhǎng)的清除半衰期，不需要夜間重復(fù)給藥;主要適用于需要日間治療和病情嚴(yán)重的患者，正逐步成為治療中、重度RLS最受歡迎的一線選擇〔9〕。但心律失常和精神類患者禁用。

由于RLS癥狀以夜間為重，多嚴(yán)重影響患者睡眠，故鎮(zhèn)靜催眠藥物較易被人們接受。目前臨床上多使用苯二氮卓類治療，其治療作用可能通過調(diào)節(jié)睡眠起作用，而非直接抑制RLS的癥狀。其中又以氯硝西泮為首選。對(duì)于輕癥和以睡眠障礙為主的RLS，氯硝西泮效果較好。該藥的半衰期長(zhǎng)達(dá)30～40 h，如果用于夜間發(fā)病的患者，次日晨出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、意識(shí)范圍狹窄等副作用，故對(duì)某些人群(如駕駛、高空作業(yè)等)不宜。在少數(shù)老年患者中還可引起行走不穩(wěn)，對(duì)于睡眠呼吸暫停綜合征患者也不適宜。因療效不肯定，久用易出現(xiàn)藥物依賴，不作為一線用藥。

對(duì)RLS的長(zhǎng)期治療，較多的看法是，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其療效有下降的趨勢(shì)〔10〕。本研究只是對(duì)普拉克索治療 PD合并RLS短期療效進(jìn)行評(píng)估，其長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步探討。

1 Zucconi M，F(xiàn)erini-Strambi L.Epidemiology and clinical findings of restless legs syndrome〔J〕.Sleep Med，2004;5(3):293-9.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組.帕金森病的診斷〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2006;39(6):408-9.

3 Yee B，Killick R，Wong K.Restless legs syndrome〔J〕.Aust Fam Physician，2009;38(5):296-300.

4 Merlino G，Valente M，Serafini A，et al.Restless legs syndrome:diagnosis，epidemiology，classification and consequences〔J〕.Neurol Sci，2007;28(Suppl 1):S37-46.

5 Nomura T，Inoue Y，Miyake M，et al.Prevalence and clinical characteristics of restless legs syndrome in Japanese patients with Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord，2006;21(3):380-4.

6 Brindani F，Vitetta F，Gemignani F.Restless legs syndrome:differential diagnosis and management with pramipexole〔J〕.Clin Interv Aging，2009;4(2):305-13.

7 Trenkwalder C，Hening WA，Montagna P，et al.Treatment of restless legs syndrome:an evidence-based review and implications for clinical practice〔J〕.Mov Disord，2008;23(16):2267-302.

8 Gamaldo CE，Earley CJ.Restless legs syndrome:a clinical update〔J〕.Chest，2006;130(5):1596-604.

9 Montagna P，Hornyak M，Ulfberg J，et al.Randomized trial of pramipexole for patients with restless legs syndrome(RLS)and RLS-related impairment of mood〔J〕.Sleep Med，2011;12(1):34-40.

10 Zintzaras E，Kitsios GD，Papathanasiou AA，et al.Randomized trials of dopamine agonists in restless legs syndrome:a systematic review，quality assessment，and meta-analysis〔J〕.Clin Ther，2010;32(2):221-37.