伊馬替尼治療老年慢性粒細(xì)胞白血病療效及耐藥性

劉曉蕾 劉永建 姚海英 蔡 怡 梁嘉妮 梁珊妮

(保定市第一中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 保定 071000)

慢性粒細(xì)胞白血病，屬于造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，以粒系增生為主，無病態(tài)造血，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)升高，分類中有不同分化階段的粒細(xì)胞，以中性粒細(xì)胞為主，脾大為主要體征。90%以上的患者在受累細(xì)胞系中可找到Ph1染色體和Bcr/Abl融合基因。該病可發(fā)病于各年齡段，以中、老年多見，50～60歲為高峰，＞60歲的患者占36.4%，男性略多，無明顯家族史〔1〕。本文以我院收治的老年慢性粒細(xì)胞白血病患者為觀察對象，采用伊馬替尼治療，并與非老年慢性粒細(xì)胞白血病患者進(jìn)行比較和分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院血液病科2006年1月至2011年1月收治的46例老年慢性粒細(xì)胞白血病患者為觀察對象，即觀察組，其中男 27例，女 19例，年齡 61～82〔平均(65.74±8.13)〕歲，病程2個月～6年，平均病程(2.05±0.29)年;慢性期35例，加速期7例，急變期4例。隨機(jī)抽取同期收治的46例非老年慢性粒細(xì)胞白血病患者作為對照組，其中男30例，女16例，年齡24～55〔平均(34.72±9.21)〕歲，病程1個月～5年，平均病程(1.96±1.03)年;慢性期34例，加速期7例，急變期5例。所有患者均符合慢性粒細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)與分期標(biāo)準(zhǔn)。兩組病例性別、病程、粒細(xì)胞增多程度無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均使用Novartis公司生產(chǎn)的伊馬替尼口服治療，慢性期患者初始量為400 mg/d，加速期患者和急變期患者初始量為600 mg/d，急變期患者均合并聯(lián)合化療。如經(jīng)過3個月治療后尚未達(dá)到完全血液學(xué)緩解，或已經(jīng)達(dá)到血液學(xué)完全緩解后再次復(fù)發(fā)，或已經(jīng)達(dá)到主要遺傳學(xué)緩解后再次復(fù)發(fā)，或疾病進(jìn)展者，可將伊馬替尼增加劑量至600 mg/d。凡患者中性粒細(xì)胞＜1×109/L或血小板＜50×109/L，及時減少用藥劑量或停止用藥;凡患者發(fā)生大于或等于Ⅱ級非血液學(xué)不良反應(yīng)，慢性期患者將伊馬替尼減少用藥劑量至300 mg/d或停止用藥。開始服藥的第1個月內(nèi)，每7 d復(fù)查血常規(guī)及血液生化指標(biāo);第1個月以后，每月復(fù)查血常規(guī)及血液生化指標(biāo)。經(jīng)過治療后，每3個月行骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓染色體和Bcr/Abl融合基因檢查，如經(jīng)過治療達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，再進(jìn)行實(shí)時定量反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)檢測。每次隨診均檢查肝脾及其他髓外浸潤情況，記錄用藥后的不良反應(yīng)。

1.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔2，3〕(1)血液學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn):①血液學(xué)完全緩解:外周血 WBC＜10×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×109/L，白細(xì)胞分類正常，骨髓中無幼稚粒細(xì)胞(原始、早、中、晚幼粒細(xì)胞)，無髓外浸潤。血小板計數(shù)＜450×109/L。②血液學(xué)部分緩解:臨床表現(xiàn)、外周血常規(guī)、骨髓象3項(xiàng)中1項(xiàng)或2項(xiàng)未達(dá)到血液學(xué)完全緩解。(2)遺傳學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn):①遺傳學(xué)完全緩解:細(xì)胞分裂中期可檢測到的Ph染色體陽性細(xì)胞消失。②遺傳學(xué)部分緩解:細(xì)胞分裂中期可檢測到Ph染色體陽性細(xì)胞被抑制至分裂相的5%～34%。③遺傳學(xué)微小緩解:細(xì)胞分裂中期可檢測到的Ph染色體陽性細(xì)胞被抑制至分裂相的35% ～90%。(3)分子生物學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn):①分子生物學(xué)完全緩解:定量PCR未測出Bcr/Abl mRNA。②分子生物學(xué)主要緩解:定量PCR≤0.10。

1.2.3 耐藥判定標(biāo)準(zhǔn)〔4〕判定標(biāo)準(zhǔn)分為兩種類型。(1)原發(fā)耐藥:患者治療過程中服用伊馬替尼400 mg/d，或增加用藥劑量至800 mg/d，治療4 w以上時，WBC未出現(xiàn)下降?；颊咴诓坏陀?00 mg/d用藥的劑量情況下，經(jīng)過3個月治療后，未出現(xiàn)血液學(xué)效應(yīng);經(jīng)過半年治療后，未出現(xiàn)遺傳學(xué)微小緩解;經(jīng)過1年治療后，未達(dá)到遺傳學(xué)部分緩解;經(jīng)過1年半的治療后，未達(dá)到遺傳學(xué)完全效應(yīng)。(2)繼發(fā)耐藥:患者經(jīng)過治療后，達(dá)到過血液學(xué)完全緩解、遺傳學(xué)微小緩解的不再符合標(biāo)準(zhǔn)，或有其他證據(jù)能夠表明在(Bcr－Abl)結(jié)構(gòu)域發(fā)生了新突變。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以±s表示，計數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，生存資料采用Kaplan－Meier分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者伊馬替尼治療后遺傳學(xué)緩解情況比較 觀察組遺傳學(xué)完全緩解例數(shù)(27例)明顯少于對照組(38例)，遺傳學(xué)部分緩解例數(shù)(14例)顯著多于對照組(5例)(P＜0.05)。

2.2 兩組患者伊馬替尼治療后分子生物學(xué)緩解情況比較 觀察組分子生物學(xué)完全緩解例數(shù)(15例)明顯少于對照組(23例)，分子生物學(xué)主要緩解例數(shù)(31例)顯著多于對照組(23例)(P＜0.05)。

2.3 兩組患者伊馬替尼治療后耐藥率比較 觀察組原發(fā)耐藥率(34.78%)、繼發(fā)耐藥率(15.22%)及總耐藥率(50.00%)均明顯高于對照組(21.74%、6.52%、28.26%)(P＜0.05)。

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病約占成人白血病的20% ～30%〔5〕，僅次于急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病〔6〕。該病主要涉及髓系，表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血WBC增高、脾臟腫大，90%以上病人血細(xì)胞中有特征性的Ph染色體或Bcr/Abl融合基因，中位生存期3～4年;病程較緩慢，大多數(shù)以急性變而死亡。伊馬替尼是一種特異性血小板源生長因子α受體抑制藥，能夠?qū)籽〔《景┗?Abl)激酶上的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)競爭性地阻斷，從而選擇性抑制Bcr/Abl癌蛋白的酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻止了慢性粒細(xì)胞和骨髓前體細(xì)胞的增殖。目前，伊馬替尼的免疫抑制功能已經(jīng)得到了廣泛的證實(shí)〔7〕。據(jù)報道，伊馬替尼在慢性期早期患者中與干擾素相比1年血液學(xué)完全緩解95%∶55%，遺傳學(xué)完全緩解76%∶15%，5年無事故生存率83%，總生存率89%;在慢性期晚期患者中，遺傳學(xué)完全緩解率為45% ～63%，5年總生存率達(dá)69%;在加速期和急變期患者中，遺傳學(xué)完全緩解為19%，3年生存率為40%〔8〕。本組資料說明與非老年人比較，伊馬替尼治療老年人的效果略差。此外，伊馬替尼治療過程中，常常會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這已經(jīng)成為治療慢性粒細(xì)胞白血病的難題。據(jù)報道，大約有14%～20%的慢性粒細(xì)胞白血病患者接受伊馬替尼治療時會產(chǎn)生耐藥，老年人明顯多于中年人，慢性期顯著少于加速期和急變期〔9〕。目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為Bcr/Abl基因擴(kuò)增及其激酶區(qū)點(diǎn)突變是耐藥的主要原因。本組資料證實(shí)老年慢性粒細(xì)胞白血病患者接受伊馬替尼治療更容易產(chǎn)生耐藥。降低伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的耐藥率的關(guān)鍵，在于診斷慢性粒細(xì)胞白血病后早期服用伊馬替尼;對于治療效果欠佳的，要通過增加劑量或改用其他藥物治療，以預(yù)防耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，改善慢性粒細(xì)胞白血病患者的預(yù)后。

1 曾春雪，朱煥玲，劉恒偉，等.服用伊馬替尼慢性粒細(xì)胞白血病患者h(yuǎn)OCT1表達(dá)的變化〔J〕.四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009;40(5):893－6.

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