抗深部真菌藥臨床應用研究進展

唐蕾，錢愛民（1.中山市人民醫(yī)院/中山大學附屬中山醫(yī)院藥學部，廣東中山58403；.中國藥科大學圖書館，南京 10009）

《衛(wèi)生部辦公廳關于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2012]32號）明確規(guī)定了醫(yī)療機構用藥目錄中各類抗菌藥的品規(guī)數(shù)。作為綜合性“三甲”醫(yī)院，我院按衛(wèi)生部規(guī)定確定的抗菌藥供應目錄基本能滿足臨床治療需要，但抗深部真菌藥物的品種不能滿足血液內科及ICU特殊患者用藥需求。由于《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（衛(wèi)生部令84號）對抗菌藥的臨購管理進行了嚴格的規(guī)定，如何在有限的品規(guī)供應目錄內更合理地選用抗深部真菌藥、合理臨購，就需全面了解各類抗深部真菌藥的藥理學及治療學信息。本文按作用于真菌結構部位對抗深部真菌藥物分類，并對其國內、外開發(fā)及臨床應用的現(xiàn)狀進行綜述。

深部真菌感染是指致病性真菌侵犯皮膚真皮黏膜和組織內臟而引起的感染，需用全身性抗真菌藥治療。通常由白色念珠菌、曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、毛霉菌、青霉菌、著色真菌、孢子絲菌、足分支菌等真菌引起。

1 作用于真菌細胞壁的藥物[1]

1.1 β-（1，3）-D-葡聚糖合酶抑制劑

以棘球白素類和紐莫康定（Pneumocandin）類為代表。棘球白素類目前國外已有3種上市[2]，即卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（Micafungin）和阿尼芬凈（Anidulafunngin）[3]。阿尼芬凈是一種對曲霉菌和念珠菌屬具有廣譜體外活性的新的棘球白素類藥，目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段[4]。卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈的作用相似，均口服不吸收，需靜脈給藥，可作為念珠菌血癥和侵入性念珠菌病的一線用藥。對于粒細胞減少患者，卡泊芬凈及米卡芬凈優(yōu)于阿尼芬凈。

1.1.1 卡泊芬凈。是第1個獲準用于治療侵襲性真菌感染的棘球白素類藥。其抗菌譜廣，對耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌等有良好的抗菌活性，對隱球菌無效。在治療念珠菌病時，卡泊芬凈的療效與兩性霉素B相似，且毒性更低。卡泊芬凈是持續(xù)性中性粒細胞減少發(fā)熱和具有高度念珠菌感染風險的ICU患者的理想一線經(jīng)驗性用藥；為侵入性曲霉菌病的二線用藥，適應證包括中性粒細胞減少癥及非中性粒細胞減少癥患者的念珠菌血癥（美國FDA已批準，中國尚未批準）、難治性曲霉病。卡泊芬凈與其他藥物之間相互作用少，代謝與細胞色素酶CYP450無關，但可增加其血濃度；老人及腎功能不良者無需調整劑量。已報道的不良反應有發(fā)熱、頭疼、腹痛、惡心等胃腸道癥狀，皮疹等過敏性反應及低白蛋白等與藥物有關的其他實驗室檢查異常。目前，國內在銷品種為美國默克夏普公司生產(chǎn)的科賽斯?（Cancidas?）。

1.1.2 米卡芬凈。是日本安斯泰來公司開發(fā)的新型水溶性棘白菌素類脂肽，2002年12月在日本上市，2005年3月通過美國FDA認證[5]。主要用于治療食管念珠菌，預防造血干細胞移植患者的念珠菌感染[6]，治療新生兒侵入性念珠菌感染，是白色假絲酵母菌感染首選[7]。臨床試驗表明，米卡芬凈抗菌作用與卡泊芬凈相似，但對近平滑念珠菌作用較差，對曲霉菌屬有抑制作用，對隱球菌屬、毛孢子菌無效。米卡芬凈沒有與劑量或作用持續(xù)時間相關的毒性，安全性優(yōu)于兩性霉素B脂質體。常見的不良反應有頭痛、關節(jié)痛、低磷酸鹽血癥、失眠、斑丘疹、皮疹，堿性磷酸酶（AKP）、血尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肌酸等升高，瘙癢、面部腫脹和血管舒張，個別過敏性休克和嚴重溶血亦有報道。不良反應的類型和發(fā)生率在成人和兒童基本相似。米卡芬凈較卡泊芬凈的潛在優(yōu)勢在于其與環(huán)孢素無明顯的相互作用，并可用于兒童。目前國內在銷品種為安斯泰來公司生產(chǎn)的注射用米卡芬凈鈉，商品名為米開民（Mycamine）。

1.1.3 阿尼芬凈。是一種半合成的棘白菌素類抗真菌藥，由美國禮來公司最先研制，2006年2月21日美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的阿尼芬凈通過了美國FDA認證[8]，2006年12月在美國首次上市。其抗菌作用和抗菌譜與卡泊芬凈相同，較其他棘白霉素類抗真菌藥具有更大的分布容積和更廣譜的抗菌活性，對絕大部分的念珠菌等真菌有強大的抗菌活性，包括氟康唑耐藥的念珠菌、霉菌感染，但對新型隱球菌無效。主要用于治療念珠菌菌血癥、腹膜炎和腹腔膿腫等其他種類念珠菌感染。在50～100 mg·d－1治療劑量范圍內耐受性好，不良反應不常見。常見輸液相關的不良反應包括血壓過低、轉氨酶升高以及惡心、呼吸困難、顏面潮紅、頭暈，未見過敏反應的報道[9]，也有引起低血鉀、腹瀉的報道[10]。

1.2 甘露糖蛋白抑制劑[11]

普那米星（Pradimicin）和貝那諾米星（Benamomicin）[12，13]是其中代表藥物。目前暫無上市產(chǎn)品。

2 作用于真菌細胞膜的藥物

2.1 作用于麥角甾醇

多烯類的制霉菌素（Nystatin）、兩性霉素、那他霉素等直接和麥角甾醇結合，影響膜的穩(wěn)定性。

2.1.1 制霉菌素脂質體。Aronex公司研制的商品名為Nyotran的制霉菌素脂質體[14]，抗菌活性和抗菌譜與制霉菌素相仿，易于和網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)結合，能在肺、肝、脾組織中達到較高濃度[13]。現(xiàn)已應用于臨床研究，可靜脈滴注給藥。該藥在降低腎毒性的同時仍保留抗菌活性，鑒于其多分布于腎組織，治療泌尿系統(tǒng)真菌感染可能有優(yōu)勢。臨床上采用4 mg·kg－1·d－1治療兩性霉素B不能耐受或者頑固的侵襲性曲霉菌病已取得較好的療效[15]。

2.1.2 兩性霉素（Amphotericin B，AmB）[12]。兩性霉素B可用于治療念珠菌病，目前認為與氟康唑聯(lián)用是治療播散性念珠菌病的最佳方案；是治療侵襲性曲霉病的一線用藥，也是判斷其他抗曲霉藥物療效的金標準；對隱球菌有強大的殺菌作用，至今仍是隱球菌性腦膜炎的首選藥物之一，但因其不易透過血腦屏障，治療隱球菌性腦膜炎常需配合鞘內注射；與5-氟胞嘧啶聯(lián)用協(xié)同殺滅新生隱球菌時，可減少兩性霉素B的用量以減少其嚴重的毒副作用并防止5-氟胞嘧啶耐藥菌株的產(chǎn)生。兩性霉素B靜脈滴注過程中或靜脈滴注后可能發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐，有時可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等不良反應；還存在嚴重的肝、腎毒性、血液系統(tǒng)毒性、心血管系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應及偶有發(fā)生的過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應，在一定程度上限制了其臨床應用。

第1個上市的兩性霉素B脂質體注射劑是由美國Nexstar制藥公司生產(chǎn)的AmBisome?[16]，其后是由美國Sequus制藥公司生產(chǎn)的兩性霉素B膠體分散體Amphocil?[17，18]及美國脂質體公司生產(chǎn)的兩性霉素B脂質體復合物Abelecet?[19]。脂質體制劑可有效降低游離兩性霉素B對患者產(chǎn)生的急性腎毒性，腎毒性的降低可增加治療藥物的劑量而提高治療指數(shù)，比兩性霉素B具有更好的耐受性。兩性霉素B脂質體復合物和兩性霉素B脂質體常被當做侵襲性曲霉感染的二線用藥，用于兩性霉素B治療失敗或不能耐受的患者。兩性霉素B脂質體毒性明顯小于兩性霉素B，并在一定程度上減輕了靜脈滴注引起的發(fā)熱等即刻反應，治療隱球菌性腦膜炎是一種療效高、毒副反應小的藥物，但價格較昂貴。目前歐洲上市有3種劑型：兩性霉素B脂質復合體（Amphotericin B lipidcomplex，ABLC）、兩性霉素B膠質分散體（Amphotericin B colloid dispersion，ABCD）、兩性霉素B脂質體（liposome amphotericin B，AMBL）。

近年來，兩性霉素B的新劑型開發(fā)又取得了兩性霉素B納米制劑等新進展。臨床應用中發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)脂質體制劑的質量尚不穩(wěn)定（可能與脂質體顆粒大小不一有關），且給藥后的不良反應發(fā)生率較高，亟待技術攻關以通過提高質量而發(fā)揮應有的臨床價值[20]。

2.2 影響麥角甾醇的合成

氮唑類抗真菌藥分為咪唑類和三唑類。

2.2.1 咪唑類。酮康唑系高效、廣譜的第2代咪唑類抗真菌藥，可用于治療念珠菌病、組織胞漿菌和球孢子菌病等。該藥自1978年試用于臨床以來，已治療多種深部真菌感染性疾病，如念珠菌感染、球孢子菌病、副球孢子菌病及組織胞漿菌等，其中尤以對紅色毛癬菌全身感染、經(jīng)長期用藥無效的耐灰黃霉素患者有效[21]?？捎糜谥委熋谀蛏车?、呼吸、軟組織等深部真菌感染。不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、瘙癢、肝損害，偶有嚴重肝毒性，一般輕度、可逆，對動物致畸。

2.2.2 三唑類。是全身白色念珠菌感染的首選藥物，常作為高?；颊哳A防用藥，但預防應用氟康唑可能會因導致多種藥物的不敏感而影響治療效果。三唑類包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑[22]等。

氟康唑由美國輝瑞制藥有限公司研制，1990年在美國上市，為廣譜抗真菌藥[18]，在全球抗真菌藥市場的銷售額居于首位。對全身性念珠球菌和新生隱球菌具有較好的抗菌作用；對光滑念珠菌效果較差，對克柔念珠菌幾乎完全耐藥，對曲霉菌等活性低且易產(chǎn)生耐藥性。主要用于治療各種念珠菌、隱球菌引起的腦膜炎等。其生物利用度高、半衰期長、水溶性好，可口服給藥及靜脈注射。最常見的不良反應為頭痛、皮疹、腹痛、腹瀉、腹脹、惡心和堿性磷酸酶、膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）及ALT升高。目前國內在銷品種為美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的氟康唑膠囊和靜脈注射液，商品名為大扶康。

伊曲康唑由美國強生公司研制合成，是替代兩性霉素B治療侵入性曲霉菌病的新藥，1992年9月11日獲美國FDA批準上市[18]。對曲霉菌、孢子絲菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌作用優(yōu)于氟康唑；其高親脂性特點使其在脂肪組織、網(wǎng)膜中濃度較高；代謝產(chǎn)物也具有較高的活性，且其濃度為伊曲康唑的2倍，可維持持久的抗菌活性，已成為非致命性的組織胞漿菌病和芽生菌病的首選用藥。伊曲康唑膠囊劑口服吸收率差，而以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑的口服溶液和靜脈注射劑吸收率和生物利用度明顯提高[12]。

伊曲康唑治療成人深部真菌病時需大劑量應用，即400 mg·d－1以上、足療程，否則無效，甚至可誘導耐藥。伊曲康唑對免疫低下者預防曲霉菌感染也有一定作用，對曲霉菌的抗菌活性與兩性霉素B相仿，目前認為是治療各種曲霉菌感染的唯一有效的三唑類藥，常用于侵襲性肺曲霉病的鞏固及維持治療。臨床用于曲菌病的有效率為39%～70%，長程治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者隱球菌病、中性粒細胞缺乏癥真菌感染預防尚待進一步評價。注射液和口服液序貫療法可用于確診及擬診侵襲性真菌感染的治療、粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療。不論注射給藥還是口服給藥，尿液或腦脊液中均無原型藥物，故本藥不宜用于治療尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

伊曲康唑的不良反應有胃腸道反應、頭暈、頭痛、瘙癢等，毒性低于酮康唑；在接受長療程治療時可見低血鉀癥、水腫、肝炎和脫發(fā)等癥狀，但無嚴重肝中毒等不良反應；在兒科臨床應用方面經(jīng)驗不多，尚缺少兒科用藥的規(guī)范劑量，對患兒也未全面觀察毒副反應。目前，國內在銷品種為西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的伊曲康唑膠囊、口服液、注射液，商品名為斯皮仁諾。

伏立康唑是由美國輝瑞制藥有限公司開發(fā)的新型廣譜三唑類抗真菌藥，于2002年在美國上市，國內于2005年上市，是除兩性霉素B外美國FDA唯一批準用于侵襲性曲霉病的一線治療藥物。其抗菌譜廣、抗菌效力強，特別是對曲霉菌有較強的活性，可口服或靜脈給藥。

伏立康唑口服生物利用度約為95%，由于對靶酶的親和力提高，其對念珠菌的活性比氟康唑高8～130倍，且對氟康唑耐藥的菌株有效；對新型隱球菌的活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑；并且對臨床上難于治療的煙曲霉菌感染具有較好療效；僅對克柔念珠菌等少數(shù)菌株作用不明顯[23]。主要用于治療侵襲性曲霉病、不能耐受其他治療或其他治療無效的嚴重真菌感染如尖端足分支霉菌以及免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的真菌感染；尤其適用于對氟康唑無效的念珠菌感染、對伊曲康唑和兩性霉素B無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B耐藥的土霉菌感染等。

伏立康唑具有較高的安全性及出色的組織滲透性，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透。對于致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病，它已逐漸替代兩性霉素B而成為首選藥物。但伏立康唑售價高，且因是細胞色素酶CYP4503 A4的抑制劑和底物，與較多的藥物有相互作用，尤其會與非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑以及抗結核藥發(fā)生相互作用，限制了其在AIDS患者中的應用[20]。

伏立康唑的不良反應有視覺異常、肝功異常、皮疹以及發(fā)熱、頭痛、幻覺、惡心、嘔吐、腹痛等。視力模糊、肝臟毒性和皮疹等副作用較兩性霉素B和氟康唑明顯，但這些不良反應大多為輕度，罕有停藥。腎功能減退者不宜用注射劑，但可口服，嚴重肝功減退者應減量。目前，國內在銷品種為美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的伏立康唑片，商品名為威凡?（Vfend?）。

泊沙康唑是伊曲康唑的結構修飾類似物，2006年獲得美國FDA批準[20]，已在國外上市的僅有口服混懸液劑型，與食物同服可使其吸收增加400%。對粒細胞減少患者，泊沙康唑與氟康唑及伊曲康唑相比可明顯減少真菌感染的發(fā)生率。美國FDA批準泊沙康唑用于骨髓移植患者真菌（包括曲霉菌和念珠菌）感染的治療；推薦用于治療嚴重免疫缺陷人群（如造血干細胞移植受體發(fā)生移植物抗宿主或血液系統(tǒng)惡性疾病化療引起長期粒細胞減少患者）的難治性疾病或其他藥物耐藥引起的曲霉菌、球孢子菌等真菌感染[24]。泊沙康唑是對絲狀真菌作用最強的三唑類藥。與其他唑類抗真菌藥比較，泊沙康唑較少發(fā)生藥物相互作用，可用于腎功能不全者。常見的不良反應是輕到中度的惡心或腹瀉，罕有導致停藥。

拉夫康唑（Ravuconzole）[25]、艾沙康唑（Isavuconazole）、瑞扶康唑（Ravuconazole）、阿巴康唑（Albaconazole）[26]目前正處于Ⅲ期臨床試驗研究中。磷氟康唑（UK2292663）[27]目前暫無上市產(chǎn)品。

2.3 作用于鞘磷脂[1]

天然抑制劑有鞘氨醇菌素、脂黃菌素、綠啶素、煙曲霉素、鐵銹霉素、短柄霉素等。目前暫無上市產(chǎn)品。

3 影響脫氧核糖核酸（DNA）和蛋白質合成的藥物[1]

3.1 作用于DNA拓撲異構酶

喜樹堿、依托泊苷（抗腫瘤藥，略）。

3.2 抑制真菌蛋白質生物合成

糞殼菌素及其衍生物，如GM-211676、GM-237354、GM-193663，目前暫無上市產(chǎn)品。

4 抑制核酸合成的藥物[1]

干擾嘧啶代謝的藥物5-氟胞嘧啶[28]（5-FC）。

氟胞嘧啶屬嘧啶類抗真菌藥，作用機制為阻止真菌DNA的正常合成和影響蛋白質的合成[29]。氟胞嘧啶為抑菌藥，高濃度時有殺菌作用。其對隱球菌屬、念珠菌屬等具有較高活性，但不及兩性霉素B，抗菌譜較窄。氟胞嘧啶單用時真菌易對其產(chǎn)生耐藥性。最常見的治療方法是50～150 mg·kg－1·d－1，分3～4次口服或靜脈滴注，與兩性霉素B聯(lián)用。

該藥不良反應較多，如胃腸道反應、血象改變、ALT一過性上升、過敏反應、大鼠致畸、肝毒性等；孕婦除非有絕對指征一般不用；腎功能減退者減量；多種真菌對本品易產(chǎn)生耐藥，因此臨床使用受限。

5 作用于真菌線粒體的藥物

水蓼二醛、UK-2 A、UK-3 A[1]，目前暫無上市產(chǎn)品。

6 討論

綜上所述，目前已上市的抗深部真菌藥有4大類13種，國內臨床常用的有兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、氟胞嘧啶等7種。我院藥品目錄內有氟康唑膠囊及注射液（進口）、伊曲康唑膠囊（合資）及注射液（進口）、伏立康唑片及凍干粉針（國產(chǎn)）、注射用兩性霉素B（國產(chǎn)）共4種7個品規(guī)，基本能滿足臨床需求。血液科及ICU在使用我院目錄內藥品治療無效的病例時曾臨購伏立康唑粉針（進口）和兩性霉素B脂質體粉針（進口）。因血液系統(tǒng)惡性疾病及ICU患者較難獲取微生物學資料，建議臨床醫(yī)師經(jīng)驗性用藥時參考《中國國家處方集》“侵襲性真菌病的藥物治療原則”，在醫(yī)院藥品目錄內合理選藥；醫(yī)院藥事管理部門也應根據(jù)?？婆R購情況，按規(guī)定適時調整藥品目錄以滿足臨床治療的需求。

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