磁共振彌散加權(quán)對克-雅氏病早期診斷的意義

曹 篤， 魏有東， 李 琦， 謝 鵬

克-雅氏病(CJD)是一種最常見的人類傳染性朊蛋白(prion protein，PrP)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變主要累及大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦皮質(zhì)及脊髓，其中大腦皮質(zhì)最明顯，且目前尚無有效治療方法。根據(jù)WHO的診斷標準，CJD的診斷主要通過腦電圖，腦脊液中發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋白陽性和相應的臨床表現(xiàn)即可臨床診斷［1］，確診仍需腦組織活檢或尸檢，但近年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在CJD患者發(fā)病早期，其腦部磁共振即可出現(xiàn)異常改變，其中DWI相尤為明顯，甚至有相當高的特異性。

1 資料與方法

1．1 病例資料 例1:患者，女性，65歲，退休，以“進行性記憶力下降2個月、行走不穩(wěn)1w”主訴入院，入院前2個月患者無明顯誘因自覺頭昏，走路不穩(wěn)，遂入院就診，行腦部MRI、腦血管造影等，診斷為“多發(fā)性腔隙性腦梗死”，給予改善循環(huán)等對癥治療，治療期間逐漸出現(xiàn)記憶力減退，住院11d后，病情未好轉(zhuǎn)即出院。1w前出現(xiàn)走路不穩(wěn)，近期事情不能記起，少言語，夜間睡覺時突然出現(xiàn)緊張、恐懼，訴有人害她，再次入院。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神清，緘默，表情緊張、恐懼，查體不合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約0．3cm，光敏可，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌不配合，頸阻不配合，肌力、肌張力及感覺查體亦不配合，雙側(cè)腱反射對稱(?)，雙側(cè)巴氏征陰性。入院后第2天腦電圖報告:可見少許θ活動、δ活動，輕度異常EEG。第3天腦部MRI(見圖1A)提示:DWI相雙側(cè)額葉皮質(zhì)、左側(cè)尾狀核頭異常高信號，2個月前MRI(見圖1B)DWI雙側(cè)額葉亦有同前表現(xiàn)，入院第10天復查腦電圖示:反復可見周期性尖波及尖慢波，兩側(cè)波幅不對稱，遂行腰穿檢查，腦脊液送檢中國疾控中心查14-3-3蛋白，結(jié)果回示陽性。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶57．07ng/ml。臨床診斷為散發(fā)型克-雅氏病，對癥治療20d后，患者病情繼續(xù)加重，嗜睡，去皮質(zhì)狀態(tài)，陣發(fā)性雙上肢肌陣攣，患者家屬要求出院，另行就診。

例2:患者，女性，69歲，農(nóng)民，以“頭暈、頭痛，走路不穩(wěn)18d，飲水嗆咳1d”主訴入院，入院18d前無明顯誘因頭暈、頭痛，伴視物旋轉(zhuǎn)，呈持續(xù)性，伴惡心、嘔吐，嘔吐為內(nèi)容物，伴行走不穩(wěn)，無耳鳴及聽力下降，與轉(zhuǎn)頸無關(guān)，3d前逐漸出現(xiàn)言語減少，反應遲鈍，不能自行進食、飲水，遂來我院。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神志清楚，查體部分合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約0．3cm，對光反應可，頸軟，無抵抗，四肢肌力、肌張力不合作，雙側(cè)肱二頭肌反射(?)，余腱反射(+)，感覺查體不合作，左側(cè) Oppenheim征(+)，Gordon征(+)，Babinski征(－)，右側(cè)病理征(－)。入院第一天腦脊液常規(guī)及生化提示:細胞總數(shù)209×106/L，有核細胞9．0 ×106/L，蛋白0．41g/L。第2天腦電圖提示:可見陣發(fā)趨勢中高幅θ活動、δ活動，偶見尖波，兩側(cè)波幅不對稱，左側(cè)波幅增高，同日腦部MRI平掃+增強(見圖1C)提示:DWI左側(cè)尾狀核頭部、枕葉皮層、扣帶回后部異常高信號。入院第10天逐漸出現(xiàn)雙上肢陣發(fā)性肌陣攣，亞木僵狀態(tài)，同日復查腦電圖:可見周期性尖波及尖慢波，波幅不對稱。腦脊液送檢中國疾控中心，結(jié)果回示14-3-3蛋白陰性，建議患者家屬行腦組織活檢，家屬拒絕，臨床診斷克-雅氏病，對癥治療26d后患者病情無好轉(zhuǎn)，木僵狀態(tài)，家屬放棄治療，自動出院。

例3:患者，男性，83歲，退休，以“頭暈、行走不穩(wěn)1個月，動作遲緩8d”主訴入院，入院前1個月，患者無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴行走不穩(wěn)，無視物旋轉(zhuǎn)，無耳鳴、聽力下降，無惡心、嘔吐。8d前，患者逐漸出現(xiàn)動作遲緩，并刻板重復同一動作，計算能力下降，行走不穩(wěn)較前有所加重，遂來我院。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神清語晰，對答切題，計算力明顯減退，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約0．3cm，對光反應靈敏，頸軟，無抵抗，左側(cè)肢體肌力IV級，右側(cè)肢體肌力V級，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱(?)，雙側(cè)感覺對稱無減退，病理征未引出。入院第2天腦部MRI提示(見圖1D):DWI右側(cè)額頂枕葉皮質(zhì)異常高信號，第4天動態(tài)腦電圖檢查提示有周期性尖波、尖慢波出現(xiàn)，腦脊液送檢中國疾控中心回示14-3-3蛋白陽性。2w后癥狀逐漸加重，不語，四肢陣發(fā)性肌陣攣，臨床診斷散發(fā)性克-雅氏病。入院26d后病情進行性加重，轉(zhuǎn)入我科ICU繼續(xù)治療，患者因肺部感染等并發(fā)癥于入院第38天搶救無效死亡。

1．2 方法 回顧性分析我院神經(jīng)內(nèi)科收治的以上克-雅氏病3例，女性2例，男性1例，年齡分別為65歲、69歲和83歲;分析其臨床癥狀及體征、腦電圖和腦脊液中14-3-3蛋白的改變等資料，重點分析其腦部磁共振DWI相改變。

2 結(jié)果

2．1 臨床癥狀及體征 本組3例均由走路不穩(wěn)伴隨其他癥狀起病，如記憶力下降、精神癥狀、頭暈等，后期進展為陣發(fā)性肌陣攣、亞木僵、木僵等狀態(tài)。

2．2 腦電圖 3例先后出現(xiàn)PSWC改變。

2．3 腦脊液中14-3-3蛋白:2例陽性，1例陰性。

2．4 頭部磁共振DWI3例均有大腦皮質(zhì)“緞帶樣”高信號改變，其中2例尾狀核頭異常高信號。

圖1 以上病例資料的頭部磁共振DWI表現(xiàn)

3 討論

CJD是一種最常見的人類傳染性朊蛋白(PrP)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特征性病理學改變是腦的海綿狀變性，故又稱海綿狀腦病，而其病變部位主要累及腦皮質(zhì)、基底節(jié)和脊髓，故又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性(corticostriatospinal degeneration)。其病因主要為外源性朊蛋白感染和內(nèi)源性朊蛋白基因突變。臨床上常分為散發(fā)型(sCJD)、醫(yī)源型(iCJD)、家族型(fCJD)和變異型(vCJD)4種類型。臨床上絕大多數(shù)為散發(fā)型，國外報道約占85%，家族型約占5% ～15%，英國有較多變異型報道［2］。

CJD起病多為慢性或亞急性，緩慢進行性發(fā)展。主要表現(xiàn)為皮層功能損害、小腦功能障礙、脊髓前角損害和錐體束損害等癥狀和體征。依據(jù)其臨床表現(xiàn)大體可分為3個階段:(1)早期:表現(xiàn)為以精神與智力障礙為主，類似神經(jīng)衰弱或抑郁癥表現(xiàn)，如情感低落、易疲勞、注意力降低、記憶減退、失眠、易激動等;(2)中期:以進行性癡呆、肌陣攣、精神異常、錐體束征和錐體外系表現(xiàn)為最常見，部分患者可以出現(xiàn)視覺癥狀，且常為首發(fā)癥狀。肌陣攣常被認為是此期特征性表現(xiàn);(3)晚期:出現(xiàn)二便失禁、無動性緘默、昏迷或皮質(zhì)強直狀態(tài)［3］。

CJD患者腦電圖檢查幾乎均有陣發(fā)性周期性尖慢波(periodic sharp wave complexes，PSWC)、三相波或棘慢波特征性表現(xiàn)，王錦玲等報道8例CJD，其中有7例腦電圖均呈陣發(fā)性周期性尖慢綜合波，并且隨病情進展，逐漸變得明顯而持續(xù)，而間歇的背景頻率逐漸減慢，殘存的α波消失，波幅下降至低平［4］。雖然PSWC對CJD的診斷具有重要意義，但由于其出現(xiàn)較晚，且缺乏特異性，須與癲癇小發(fā)作、單純皰疹病毒腦炎等其它周期性發(fā)作波鑒別，故其不能為CJD早期診斷提供有意義的支持。

由于腦組織活檢或尸檢人們不易接受，CJD腦脊液生化的研究成為近年來國內(nèi)外學者研究的一個熱點，其中PrP、14-3-3蛋白、β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)、總 t au 蛋白(T-tau)、磷酸化 t au 蛋白(P-tau)、S100蛋白、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)、腦型肌酸激酶(CK-BB)、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)以及一些亞型中檢測過的其他標志物，其中腦脊液中檢測到變異型PrP被認為是CJD的最佳診斷指標，但由于即使通過非常敏感的熒光對比光譜學技術(shù)也只在少數(shù)CJD患者CSF中發(fā)現(xiàn)PrP，使其在臨床上的應用難以開展［5］。而經(jīng)典的14-3-3蛋白近年的假陽性與假陰性報道均在增高，且特異性也不是100%［6］，有報道表明P-tau與PrP發(fā)生共定位可為CJD的診斷提供新思路［7］。

既往認為CJD患者早期腦部CT和MRI可無明顯異常，中晚期可見腦萎縮及MRI雙側(cè)尾狀核、殼核T2相對稱性均質(zhì)高信號，T1相可完全正常［3］。Shiga Y等報道在CJD早期MRI的DWI相可見皮質(zhì)“緞帶樣”高信號，該沿皮質(zhì)條帶樣分布的異常高信號有學者也形象稱其為“花邊征”，在疾病早期可不對稱，但隨著病程的發(fā)展可逐漸對稱分布，其敏感性和特異性分別為92．3%和93．8%，且早于肌陣攣及腦電圖PSWC［8］。而Vitali P等的一項樣本量為90的隨機雙盲試驗表明DWI在CJD患者早期的敏感性和特異性分別為96%和93%［9］。更有研究結(jié)論甚至認為 DWI對 CJD 的敏感性高達 100%［10，11］，與本組3例患者的DWI表現(xiàn)相符，但是由于該報道及本組樣本量均太小，此結(jié)論的可靠性有待增加樣本量后進一步證實。而還有報道認為在臨床癥狀出現(xiàn)之前，DWI即可有皮質(zhì)異常高信號出現(xiàn)［8，12］，而本文中3例患者均未在臨床癥狀出現(xiàn)前行腦部MRI檢查，故只能猜想可能于臨床癥狀出現(xiàn)前DWI已有上述改變。Shiga Y等認為病程早期DWI異常改變并不伴隨CJD的整個病程，在病程晚期，一般為4～8個月后，早期某些部位的DWI高信號會逐漸消失，特別是皮層區(qū)域［8，13］。其產(chǎn)生的機制目前尚不完全清楚，Lim CC等認為CJD患者在神經(jīng)元細胞海綿狀變性過程中細胞間孔隙減少，從而造成水分子在空泡中發(fā)生細胞內(nèi)隔室化而彌散受限，另外疏水性朊蛋白的淀粉樣沉積也限制了水分子的自由彌散［14］。

CJD的腦組織活檢(尸檢)病理學特點主要是腦組織海綿樣變，皮質(zhì)、基底節(jié)和脊髓萎縮變性;顯微鏡下可見神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細胞增生、海綿狀變性，即細胞胞漿中空泡形成和感染腦組織內(nèi)可發(fā)現(xiàn)異常PrP淀粉樣斑塊，無炎癥反應;電鏡顯示這些空泡系神經(jīng)元的囊性擴張和神經(jīng)膜的局灶性壞死，其泡內(nèi)有細胞膜碎片相似的卷曲結(jié)構(gòu)［2］。

由于目前大多數(shù)年輕臨床醫(yī)師對CJD患者早期時磁共振DWI此特征性表現(xiàn)無意識，易造成該疾病早期的漏診或誤診?，F(xiàn)綜合目前國內(nèi)外眾多研究者觀點及本文作者于臨床工作中收治的此3例患者的影像學及其他檢查結(jié)果可認為，CJD患者的DWI相可先于腦電圖和腦脊液中14-3-3蛋白出現(xiàn)異常改變，甚至在臨床癥狀尚未出現(xiàn)時即有異常高信號出現(xiàn)，若臨床上有以視力障礙、走路不穩(wěn)、記憶力減退、精神行為異常等癥狀就診的患者，且其腦部磁共振DWI有皮質(zhì)“緞帶樣”異常高信號出現(xiàn)，應高度警惕并首先考慮CJD，甚至高度疑診，并密切隨訪其腦電圖及腦脊液中14-3-3蛋白。同時我們也建議應將DWI掃描的異常高信號作為重要指標之一寫入診斷標準［9，15］，支持CJD的早期臨床診斷。CJD目前仍無有效治療，只有盡早診斷，并加強臨床護理，預防并發(fā)癥以延長患者存活時間，并盡可能避免醫(yī)源性傳播。

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