左卡尼汀治療心血管疾病療效的系統(tǒng)評價

張 寧，呂慧怡，范 青，張 策，劉雨薇

左卡尼汀(Levocarnitine，左旋肉毒堿)是一種人體天然存在的胺類化合物，主要功能是促進脂類代謝。筆者按照Cochrance系統(tǒng)評價的要求，通過查閱左卡尼汀在心血管疾病中療效的相關文獻，對左卡尼汀治療心血管疾病療效進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 左卡尼汀用于臨床治療心臟病的隨機對照臨床試驗均納入研究范圍，無論是否采用盲法。

1.1.2 干預措施 試驗組:左卡尼汀(劑型、劑量、給藥次數及療程不限)+常規(guī)治療;對照組:常規(guī)治療或加用安慰劑。常規(guī)治療指心臟病入院患者的常規(guī)治療方案，如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等其他心臟病藥物的應用及治療措施等。

1.1.3 療效判定指標 以舒張末期心室容積(EDV)、收縮末期心室容積(ESV)、心臟射血分數(EF)作為療效判定的指標。

1.2 資料來源 以中國生物醫(yī)學文獻數據庫、萬方數據庫、維普數據庫及中國科技期刊全文數據庫作為中文文獻檢索范圍，篩選1989－2010年10月國內期刊公開發(fā)表的關于左卡尼汀在治療心臟病領域的應用療效，并手工檢索相關文獻，檢索詞:左卡尼汀、心臟病、臨床應用。以Pubmed、Ovid、Elsevier數據庫作為外文文獻檢索范圍，篩選2010年10月前國際期刊公開發(fā)表的關于左卡尼汀用于心臟病治療的相關文獻，并手工檢索，檢索詞:L－carnitine、heart disease、clincal study。

1.3 質量評價 納入文獻的方法學質量評價內容包括:①是否采用隨機對照試驗(RCT)分配的方法，隨機分配的方法是否正確;②是否采用盲法，盲法是否正確;③研究數據的基線是否具有相似性;④實驗是否采用安慰劑對照;⑤結果數據是否具有完整性。如以上質量標準均滿足，發(fā)生偏倚的可能性最低，評為A級;如果以上標準有任何一條或多條不完全滿足(或不清楚)，發(fā)生偏倚的可能性為中等，評為B級;若以上標準有一條或多條完全不滿足(未使用或使用不正確)，則該研究發(fā)生偏倚的可能性較大，評為C級。

1.4 排除標準 ①未設對照組;②試驗設計不嚴謹(如診斷不明、療效判斷不規(guī)范、樣本資料不詳);③統(tǒng)計方法不當;④重復發(fā)表的文獻;⑤同一人群資料重復研究結果。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用加權均數差(WMD)、比值比(OR)作為主要合并統(tǒng)計量。選用Revman 4.2處理數據。分析指標:異質性(P)、連續(xù)變量資料計算WMD、95%可信區(qū)間(95%CI)。應用漏斗圖分析納入研究是否存在發(fā)表偏倚性。此外，進行同一指標不同納入研究的對比分析。

2 結果

2.1 檢索結果及方法學質量評價

2.1.1 檢索結果及納入文獻 根據檢索策略檢索中外文文獻，并經過初步的篩選，得到中文文獻43篇，外文文獻13篇。經過全文閱讀篩選，最后納入文獻8篇［1－8］，其中外文文獻2篇［1－2］，中文文獻6篇［3－8］，共納入研究對象953例(試驗組526例，對照組427例)，其中一篇外文文獻來自印度［1］，另一篇來自于意大利與荷蘭聯合研究［2］，其他文獻均來自國內［3－8］。

納入的8篇文獻中，有4篇文獻采用了安慰劑對照。其中，2篇外文文獻［1－2］及1篇中文文獻［5］記錄，在納入患者中，干預措施在靜脈注射的基礎上加用口服左卡尼汀的治療方案，其余5篇國內文獻［3－4，7－8］均只給予注射左卡尼汀。

2篇［1－2］研究對象為急性心肌梗死(AMI)患者，6篇［3－8］為冠心病(CHD)患者，且2篇［3，7］為CHD伴糖尿病。其中有1篇文獻［2］療程長達12個月，觀察期為18個月，為統(tǒng)一時間，只采用前3個月的研究數據納入本研究。全部納入文獻基本特征情況如表1所示。

表1 納入研究的基本特征情況

2.1.2 納入研究的方法學評價 8項研究［1－8］均為隨機對照試驗(RCT)，且均未描述隨機分組方法、是否進行了隱藏分配，其中2項研究［1－2］采用了盲法評價，且均為雙盲試驗。其余沒有述及是否采用盲法［3－8］。兩組的基線資料(性別、平均年齡、入院時病情)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 兩組左心室EF比較 異質性P＜0.000 01，選用隨機效應模型分析。WMD為1.48，95% CI［1.37，1.59］，P=0.46，合并統(tǒng)計量檢驗P＜0.01。試驗組射血分數減少。見圖1。

圖1 射血分數Meta分析圖

2.2.2 兩組左心室ESV比較 見圖2。該圖僅采用了3個研究［2，4－5］進行分析法比較，異質性P= 0.84＞0.05，采用固定效應模型。WMD為－4.49， 95%CI［－4.77，－4.20］，合并統(tǒng)計量檢驗P＜0.01。試驗組EDV變化大。

圖2 收縮末期心室容積Meta分析圖

2.2.3 兩組左心室EDV比較 見圖3。由圖3可見，共納入4組試驗研究［1－2，4－5］。異質性 P= 0.15＞0.05，采用固定效應模型分析。WMD為－4.83，95%CI［－5.21，－4.45］，合并統(tǒng)計量檢驗P＜0.01。試驗組EDV變化大。

圖3 舒張末期心室容積Meta分析圖

2.2.4 兩組ESV變化比較 對ESV還進行了一項分析對照，在研究中加入了另一項研究［1］結果，見圖4。異質性P=0＜0.01，選用隨機效應模型分析。WMD為－4.42，95%CI［－4.7，－4.13］，合并統(tǒng)計量檢驗P＜0.01。試驗組ESV變化大。

2.3 文獻發(fā)表偏倚性分析 以漏斗圖評價，見圖5。由圖5可見，分布對稱，基本成漏斗狀，說明文獻發(fā)表結果偏倚性小，具有可信性。

2.4 不良反應 納入的8個研究均未明確記錄在使用左卡尼汀后發(fā)生的明顯的不良反應。

圖4 ESV的Meta對比分析圖

圖5 發(fā)表偏倚漏斗分析圖

3 討論

3.1 心血管疾病中，心室重塑表現為心腔擴大。心室肥厚的過程中，心肌細胞、胞外基質、膠原纖維網等均有變化。左心室EF、EDV、ESV能夠有效地反映心臟心室重塑的程度。EF下降，EDV、ESV增加，反映了心室重塑的進展程度(心室重塑程度與EF成反比，與ESV、EDV成正比)。本研究以左心室EF為主要評價指標，并以ESV、EDV容積作為輔助性指標，結果表明，左卡尼汀在改善心肌疾病的作用上效果不顯著。所選的文獻發(fā)表偏倚性小，發(fā)表結果具有可信性。

3.2 本研究評價指標EF的異質性較低，其原因可能是由于納入研究文獻來自不同國家，研究納入的人群具有種族差異性，所以其射血分數的表現有所差異。EF分析結果表明，左卡尼汀對于心血管疾病患者心室射血的改善效果并不顯著，兩組均無明顯變化。另一方面，對于兩組ESV、EDV的比較分析，可以得出與EF相類似的結論，即兩組相應指標并無明顯改變。

3.3 針對ESV的Meta分析，進行了一項異質性的對比分析，在所納入的試驗中，圖2是對4個研究［2，4－5］中的ESV進行的Meta分析，其異質性P＜0.001，異質性較大，分析結果不理想。通過對納入研究數據的調整，去除了1個研究［1］后，其異質性發(fā)生變化P=0.84＞0.05，異質性無差異。出現這種比較性差異可能是由于種族差異造成的，所去除的這項研究［1］來自于印度的一項臨床調查，這項調查中的其他指標相對于其他研究也有顯著差異。造成這種差異性的原因除了種族差異的問題，還可能是由于試驗中研究數據獲取的方式方法不同而造成，且其研究樣本比較小，在反映這些指標的過程中發(fā)生了偏倚。除了左心室EF、ESV、EDV之外，沒有記錄其他指標數據，因此，在某種程度上造成了分析指標的缺乏。

3.4 評價結果顯示，左卡尼汀在治療心血管疾病的應用中并未體現出預期的作用效果，可能包括以下原因:首先，本系統(tǒng)納入的文獻有限(外文文獻2篇［1－2］，中文文獻6篇［3－8］)，沒有全面的數據作為評價支持;其次，本評價只采用EF、ESV、EDV作為評價指標，評價的強度有限，沒有更多指標行進一步分析;最后，需要更多的大樣本試驗、研究作為支持，進行更全面、具體地分析評價，才能得到可靠的結論。

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