深入認識內(nèi)照射放射病給出科學(xué)合理診治規(guī)范—《內(nèi)照射放病診斷》標準解讀

姜恩海1邢志偉1白 光21中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所臨床部 2群星集團公司

修訂背景、任務(wù)來源與主要起草人

現(xiàn)在執(zhí)行的GBZ 96-2011《內(nèi)照射放射病診斷標準》第一版文本誕生于20幾年前，為GB 8284-1987《內(nèi)照射放射病診斷標準及處理原則》。2002年《中華人民共和國職業(yè)病防治法》發(fā)布實施，作為法律法規(guī)配套的技術(shù)標準，將該標準修訂為職業(yè)衛(wèi)生標準，同時對其文字、序號進行了修改，即GBZ 96-2002《內(nèi)照射放射病診斷標準》，但技術(shù)內(nèi)容未做更動。隨著國內(nèi)外對內(nèi)照射放射病的進一步認識，對標準進行了修訂。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所2006年向放射性疾病診斷專業(yè)委員會提出修訂GBZ 96-2002《內(nèi)照射放射病診斷標準》的建議書。2007年衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)（衛(wèi)政法發(fā)[2007]164 號衛(wèi)生標準制（修）訂項目規(guī)劃）的通知將其列入2007年放射性疾病診斷標準制修訂計劃項目，項目編號為2007-09-03。2007年5月簽訂衛(wèi)生標準制修訂項目委托協(xié)議書，正式啟動起草工作。

標準主要起草單位及起草人：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所、群星集團公司、天津醫(yī)科大學(xué) 。姜恩海、邢志偉、白光、杜建穎、樊飛躍、趙欣然。

簡要起草過程：修訂本標準的任務(wù)正式下達后，起草人系統(tǒng)學(xué)習(xí)了《職業(yè)病防治法》和相關(guān)法律法規(guī)，調(diào)研了國內(nèi)外文獻及病例報告，多種形式廣泛征求相關(guān)專家意見。同時對GBZ 96-2002《內(nèi)照射放射病診斷標準》各章節(jié)進行了深入研究和討論形成了送審稿。2009通過放射性疾病診斷標準專業(yè)委員會審查完成報批稿，并于2011年11月發(fā)布，即GBZ 96-2011《內(nèi)照射放射病診斷標準》。以下對幾個重點內(nèi)容作進一步說明。

人類內(nèi)照射放射病是存在的

2006年11月前蘇聯(lián)特工Alexander Litvinenko在倫敦被投毒（210Po）致死的案例，再次告誡人們因輻射中毒（Radiation Poisoning）致內(nèi)照射放射病是存在的，再加上編寫前一版本內(nèi)照射放射病診斷標準依據(jù)的內(nèi)照射放射病案例是9起（例）、涉及6種放射性核素。這些案例說明，我們深入認識內(nèi)照射放射病，并給出診治規(guī)范是必要的。

當前，核與輻射恐怖事件威脅著全球的安全。需要防范放射性散布裝置（臟彈，Radiological Dispersal Device，RDD）引發(fā)的放射性核素的污染和播散。據(jù)Monterey反核擴散研究中心（CNS）和大規(guī)模殺傷性武器（WMD）提供的信息，1999～2002年間核與輻射恐怖事件就發(fā)生40起。更值得注意的是，2001年俄羅斯發(fā)生核材料，放射源失竊、走私，非法交易以及失控源等247起嚴重情景或事件。

內(nèi)照射放射病案例中，因職業(yè)性照射引發(fā)較少，但是存在放射性工作人員的事故性攝入致內(nèi)照射放射病的案例，如170Tm、3H和210Po的吸入，137Cs傷口污染。前蘇聯(lián)1986年Chernoby1核電站事故中，內(nèi)外混合照射的病例也不少見。因此，編制和修訂放射性核素內(nèi)照射致嚴重確定性效應(yīng)的標準是有需要的。

人類內(nèi)照射放射病病例的調(diào)研和討論

在“內(nèi)照射放射病診斷標準和處理原則”前一版本過去的二十幾年，是否有新的內(nèi)照射放射病案例出現(xiàn)，這是我們編寫組首先要回答的問題。

我們進行了廣泛的調(diào)研。選擇三個主題詞：“內(nèi)照射放射病”（radiation sickness from internal exposure），“輻射中毒”（radiation poisoning），放射性核素內(nèi)污染（internal contamination of radionuclides）。

在“INIS”（國際核情報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫）系統(tǒng)，在Pub Med Central（PMC）網(wǎng)，在google搜索，查得前蘇特工210Po中毒事件后，又以特工名字“Alexander Litvinenko” 對210Po資料擴展查閱，共查得有關(guān)文獻幾百篇，但內(nèi)照射放射病案例極少。我們在廣泛瀏覽的基礎(chǔ)上，篩選出與編寫內(nèi)照射放射病有關(guān)的重點文獻不足10篇，經(jīng)全文翻譯及討論，發(fā)現(xiàn)新增兩例內(nèi)照射放射病病例：一是2006年11月前蘇特工Alexander Litvinenko210Po中毒事件；另一例是2001年報告的前蘇男性工作人員1954年因事故吸入210Po氣霧劑致死案例。又從龔詒芬、葉常青主編《人體內(nèi)放射性污染的醫(yī)學(xué)實踐》一書（2004）中找到137Cs致病的6歲女童案例。

這樣，本次修訂我們依據(jù)的內(nèi)照射放射病案例共12起（例）、涉及7種放射性核素。據(jù)此認為，對內(nèi)照射放射病病例的文獻調(diào)研和查找，無重大遺漏。

對內(nèi)照射放射病的認識，前蘇聯(lián)和歐美有體系上的差別。前蘇聯(lián)的放射醫(yī)學(xué)體系中，把外照射放射病和內(nèi)照射放射病作為兩大支柱并列，又各分為急性和慢性兩種。而歐美則承認急性外照射放射病，無內(nèi)照射放射病提法和病例報告。

典型案例是上個世紀20年代開始的涂表盤女工226Ra內(nèi)污染，這些女工后期有骨質(zhì)疏松，有病理性骨折，也有貧血和再障的報告。歐美有許多關(guān)于226Ra涂表盤女工內(nèi)污染報告和專著，但無一例被冠以“內(nèi)照射慢性放射病”名稱，均稱為226Ra內(nèi)污染。直到出現(xiàn)骨肉瘤，則報告226Ra誘發(fā)女工骨肉瘤。若按前蘇聯(lián)放射醫(yī)學(xué)體系，應(yīng)該把那些長期攝入226Ra、晚期出現(xiàn)貧血和病理性骨折的病例，診斷為慢性內(nèi)照射放射病。

最近發(fā)生的前蘇特工210Po致死案例，則是以“輻射中毒”（radiation poisoning）為名稱報告的。并認為“radiation poisoning”是放射病“radiation sickness” 的同義詞。這提示我們，在歐美文獻中，若查找內(nèi)照射放射病，宜用radiation poisoning一詞。而我國基本上是沿襲前蘇聯(lián)放射醫(yī)學(xué)體系，設(shè)內(nèi)照射放射病名稱。

縱觀前述的12個內(nèi)照射放射病案例，其發(fā)生原因有事故性吸入，也有創(chuàng)傷吸收和注入，但多為人為原因的食入。放射性核素有α輻射體的226Ra和210Po，有代表全身性分布的3H和137Cs，還有在醫(yī)學(xué)中較多應(yīng)用的198Au和170Tm。放射性核素攝入量均較高，其中半數(shù)（6例）先后死亡。226Ra內(nèi)污染一例，是典型的內(nèi)照射損傷案例，走完了放射性核素內(nèi)污染到致病、致癌的全程：急性內(nèi)照射放射病后，病程遷延，骨質(zhì)損害，誘發(fā)骨肉瘤，攝入后4年10個月死亡。

這些案例的臨床表現(xiàn)均酷似急性或亞急性放射病，都以造血功能障礙為主征。靶器官損害也很明顯，226Ra造成骨的損害，198Au對肝的損害。吸入170Tm對肺的損害也很明顯。這些案例多發(fā)生在60年代的前蘇聯(lián)，文獻報告多很簡要，無從得到更多信息。

關(guān)于210Po內(nèi)照射放射病的案例

新近報告的前蘇特工210Po中毒案例資料較為齊全。

整個事件中檢測738份尿樣，僅17人受照劑量≥6mSv（見表1）。

依據(jù)生物樣品分析數(shù)據(jù)，根據(jù)ICRP呼吸道模型和胃腸道模型，又參考吸收入血的210Po的分布、殘留和排出的Leggett and Eckerman（2001）模型，進行了系統(tǒng)分析。

基本結(jié)論是Alexander可能食入210釙的量估計是在27到1,408 MBq之間，即0.2～8.5ug。假定f1值為0.1，結(jié)果劑量系數(shù)分別是：紅骨髓（3.6～9.2）×10–3Gy MBq–1，腎臟（2.6～4.4）×10–2GyMBq–1，肝臟（1.7～2.3）×10–2Gy MBq–1。

多篇文章概括的結(jié)論是，攝入量是≥1～3GBq，吸收入血的比例是10%，≥0.1～0.3GBq吸收入血的成年男性，在一月內(nèi)致死。

模型預(yù)測成人食入210Po后第一周的殘留量：30%在肝臟，8%～10%在腎，9%～10%在血液，5%～6%在骨骼（紅骨髓和骨），5%～6%在皮膚，2%在脾。第一周的累計尿排出量是食入210Po的0.4%，或者說是吸收入血210Po的4%。能觀察到特征性的白細胞計數(shù)減少，除了骨髓衰竭外，伴有因高劑量照射引起的其他器官，如肝、腎損害，即使骨髓衰竭能夠緩解，其他器官損傷也會致死。

表1 尿210Po檢測估算受照劑量結(jié)果

該病例給我們留下的劑量—效應(yīng)關(guān)系的提示有：

食入210Po 1GBq，假設(shè)10%吸收入血液，到達骨髓的劑量10天后是2Gy，15天以后是3Gy；腸的劑量相對較低，10天以后是0.5Gy。第一天到達胃和腸的其它部分的劑量大約是0.04Gy。到達腎和肝的劑量最大，在最初的幾天分別是2Gy/天和1Gy/天。

α粒子相對于γ線（或x-線）有較高的RBE（相對生物效能）值。產(chǎn)生急性輻射效應(yīng)的α粒子的RBE值一般來說很難確定，估計對于出現(xiàn)骨髓綜合癥來說此值為2（1～3）。

另一210Po吸入病例存活時間更短。俄國男性工作人員因事故吸入了210Po氣霧劑（Ilyin 2001），13天后死亡，此時尸檢器官210Po含量：肺13.3MBq，腎4.5MBq，肝21MBq，身體內(nèi)總的殘留大約是100MBq，每天尿排泄大約是0.4MBq。

吸入2～3天后嘔吐非常嚴重，伴隨高熱但是沒有腹瀉。血小板計數(shù)第6天是150×109/L，第8天是80×109/L。

估計其吸入量是530MBq。肺劑量特別高，大約照射1天后20Gy，3天時是50Gy。

關(guān)于內(nèi)照射放射病的劑量閾值

內(nèi)照射放射病是確定性效應(yīng)，那就應(yīng)該給出致內(nèi)照射放射病的放射性核素閾值攝入量，這是編制內(nèi)照射放射病診斷標準的基本任務(wù)。

但是，放射性核素輻射類型不同，同一種放射性核素的不同化合物形式又有完全不同的代謝動力學(xué)特征，放射性核素在體內(nèi)的蓄積又是動態(tài)過程，各種放射性核素對相應(yīng)源器官或靶器官的劑量都有劑量延遲和累加作用。還有一重要前提是，若給出致內(nèi)照射放射病的放射性核素閾值攝入量，就需要收集和選取大量參數(shù)，要建立一個人體內(nèi)照射損害的危險模型，然后確定劑量估算和評價程序。這些都是非常困難的事。

既或我們經(jīng)過努力，做了這些事情。我們參數(shù)選取的來源有限，加上知識和經(jīng)驗的不足，建立的人體危險模型的權(quán)威性也會受到質(zhì)疑。

我們最初想依據(jù)現(xiàn)有人類內(nèi)照射放射病案例，做些必要的外推。現(xiàn)在看來，病例又少，有關(guān)文獻又未給出必要的數(shù)據(jù)。ICRP第41號出版物（1984）給出了外照射對某些器官的損害閾值劑量，ICRP第103號出版物（2007）又給予了擴展。若借用這些數(shù)據(jù)用于內(nèi)照射也是不可行的，因為放射性核素內(nèi)照射給出的器官劑量與外照射不同，是延遲的，是動態(tài)遞增的。如氚水對人體的劑量是在攝入后2～3個月內(nèi)產(chǎn)生的。吸入硝酸钚（M類），第一年接受的待積有效劑量只有10%，到10年結(jié)束時才貢獻30%。

此時，我們注意到IAEA和WHO聯(lián)合動議，為指導(dǎo)應(yīng)急響應(yīng)行動的執(zhí)行出版了《應(yīng)急響應(yīng)標準延伸框架的發(fā)展：中期評價報告》（IAEATECDOC-1432，Development of an Extended Framework for Emergency Response Criteria:Interim Report for Comments，2005）。該出版物的目的是給出統(tǒng)一的應(yīng)急行動的參考水平，而參考水平的基礎(chǔ)是給出避免嚴重確定性效應(yīng)的預(yù)期劑量值。這恰恰滿足了我們的需求。

IAEA-TECDOC-1432報告遵循ICRP 103出版物對評價確定性效應(yīng)的劑量估算要求，給出了放射性核素攝入劑量學(xué)程序和模式。

放射性核素通過吸入、食入、創(chuàng)傷或浸入方式入體后，根據(jù)物理、化學(xué)手段獲得監(jiān)測數(shù)據(jù)，估算出放射性核素攝入量。計算出器官或組織平均吸收劑量。再乘以相對生物效能RBE值，得到器官或組織RBE吸收劑量，用以評價確定性效應(yīng)。

IAEA-TECDOC-1432出版物首先選取恰當?shù)膮?shù)，主要來自ICRP劑量模型、ICRP劑量系數(shù)數(shù)據(jù)庫和美國環(huán)保局聯(lián)邦標準報告。建立放射性核素攝入致確定性效應(yīng)的危險度模型，以此模型計算出750種放射性核素的閾值攝入量I05，即會使5%的受照人員發(fā)生嚴重確定性健康效應(yīng)而必需吸入或食入的放射性核素的量。

理論上講，I05是評價發(fā)生嚴重確定性健康效應(yīng)危險度的最好指標，但實際上，在眾多放射性核素中，對特定放射性核素計算出的I05值，有1000多倍的變化系數(shù)。所以，使用由I05導(dǎo)出的Δ時間內(nèi)的待積RBE-加權(quán)吸收劑量值A(chǔ)DT,05（Δ）來代替I05。ADT,05值是理論上會使5%的受照人群產(chǎn)生效應(yīng)的RBE-加權(quán)吸收劑量。

與外照射不同，任何器官接受的內(nèi)照射都是劑量率不斷變化的照射。對計算待積劑量來講，攝入后的時間段是一個獨立參數(shù)。此值一般選30天，因為這樣使ADT,05（Δ）值變化幅度最小。如果Δ值固定，ADT,05（Δ）值取決于同樣的放射性核素物理化學(xué)特性與相應(yīng)的效應(yīng)性質(zhì)。但是這些參數(shù)的作用有限，所以ADT,05（Δ）值的范圍很窄。例如，對肺炎，放射性核素特定ADT,05（Δ）值的差別小于3，而對相同組放射性核素計算出的I05值，差別就有1000倍。所以給出的ADT,05（Δ）值可認為是閾值攝入量的合理保守估計值。

關(guān)于α粒子的RBE值，對于出現(xiàn)骨髓綜合癥來說一般取值為2（1～3），對肺則高些，估計范圍值為5到12，中間值為7。對于皮膚和腎等來說是4～9。

在內(nèi)照射放射病診斷標準附錄A的幾個表中，匯總整理了關(guān)鍵器官的閾值攝入量對應(yīng)的待積RBE吸收劑量值。該出版物還指出，表中列出的器官，是根據(jù)事故分析和經(jīng)驗總結(jié)給出的應(yīng)急期間最重要的器官，控制住這些器官的劑量，就可避免所有嚴重確定性健康效應(yīng)的發(fā)生。

醫(yī)學(xué)促排治療對內(nèi)照射放射病的重要性在于，是減少體內(nèi)放射性核素負荷量的唯一方法，通過促排治療降低發(fā)生嚴重確定性健康效應(yīng)的可能性。對肺來說，攝入后要經(jīng)過幾十天的照射時間，才能發(fā)生明顯的不可逆的肺部組織損傷，吸入67 MBq的S型239Pu氣溶膠就是如此，而攝入33 MBq的S型239Pu氣溶膠要經(jīng)過幾百天，才能造成明顯的肺部損傷。若在后一種情況下，攝入后的前30天采取促排治療措施，把肺部負荷降低至1/10，則可把死亡概率降低到可忽略的水平。但要把握有效的促排的時間段，這取決于攝入的放射性核素和其劑量率特征。例如，攝入84MBq的M型239Pu氣溶膠，20天后才開始促排，就幾乎沒用了。

從防治內(nèi)照射放射病的角度看應(yīng)該關(guān)注的放射性核素

從防治內(nèi)照射放射病考慮，我們應(yīng)該更關(guān)心哪些放射性核素呢？從已有內(nèi)照射放射病案例看來，已涉及134Cs，137Cs，3H，170Tm，198Au，226Ra，210Po等7種放射性核素。IAEA數(shù)據(jù)庫給出1945～2000年間輻射事故中，最頻發(fā)出現(xiàn)于事故的放射性核素是192Ir，60Co和137Cs。從反恐和擔心臟彈攻擊出發(fā)，我們應(yīng)該關(guān)注工業(yè)常用的放射性核素192Ir，60Co和137Cs；醫(yī)療上常用的125I，131I，99mTc，32P，14C，252Cf；軍事和國防關(guān)注的235U，239Pu，241Am。綜上所述，再考慮到各元素在周期表上的位列，我們選取18種放射性核素的放射毒理學(xué)參數(shù)作為附錄B列于標準中，作為技術(shù)儲備的參考核素。

關(guān)于內(nèi)照射放射病的急性和慢性型

現(xiàn)有人類內(nèi)照射放射病案例均為急性內(nèi)照射放射病，除兩例3H病例稱長達幾年曝露在高濃度氚環(huán)境中，但我們找不到原始文獻，很難評價。

放射性核素短時間、大量入體，肯定發(fā)生急性內(nèi)照射放射病，如210Po中毒的Alexander 先生那樣。但從理論上講，還有兩種情況：一是每天進食足夠量、但又不是大量的某種放射性核素，由于劑量的累加和效應(yīng)的延遲，在相當長的時間后才會發(fā)??；另一種情況是相當數(shù)量的、長半衰期的放射性核素（如226Ra，239Pu）短或長時間入體，但因劑量的延遲作用，很晚才出現(xiàn)健康效應(yīng)。這兩種情況應(yīng)該名副其實的定名為“慢性內(nèi)照射放射病”。而這種事例或沒有發(fā)生，或已發(fā)生（如226Ra），但并未被命名為慢性內(nèi)照射放射病。

因此，我們認為：內(nèi)照射放射病依據(jù)病例太少，沒必要，也沒依據(jù)做出急性和慢性之分，僅稱為內(nèi)照射放射病，足矣。

姜恩海簡介：

主任醫(yī)師，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授，碩士研究生導(dǎo)師，享受政府特殊津貼專家，天津市政府授銜專家?，F(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所臨床部及血液病醫(yī)院放射病科主任、衛(wèi)生部核事故醫(yī)學(xué)應(yīng)急中心第一臨床部副主任、全國放射性疾病診斷標準專業(yè)委員會秘書長、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會放射衛(wèi)生專業(yè)委員會常委、衛(wèi)生部突發(fā)事件衛(wèi)生應(yīng)急專家咨詢委員會副組長、中華醫(yī)學(xué)會放射防護學(xué)會輻射血液學(xué)組副組長、國家質(zhì)檢總局口岸突發(fā)公共衛(wèi)生與恐怖事件應(yīng)急處置核和輻射專家組專家、中國衛(wèi)生監(jiān)督協(xié)會專家咨詢委員會委員、國家放射性疾病診斷鑒定組委員及多個國家級核心期刊編委及審稿人。主要從事急、慢性輻射損傷基礎(chǔ)和臨床診治、放射性疾病診斷標準研究。承擔和參加國家和部委級科研項目13項，在國家核心期刊發(fā)表論文80余篇，主編及參編書著8部，主持及參編國家職業(yè)衛(wèi)生標準19冊、影像教材1套。獲天津市“十五”立功先進個人、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院先進個人、第五屆衛(wèi)生部衛(wèi)生標準工作先進個人獎及省部級科技進步二等獎2項、科技進步三等獎4項、科技成果16項，填補天津市醫(yī)藥新技術(shù)空白1項。