內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

李 蓉 蔡 輝 (南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

李 蓉 蔡 輝 (南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

內(nèi)皮細(xì)胞;凋亡;動(dòng)脈粥樣硬化

血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)是緊貼血管壁的單層細(xì)胞，在血管穩(wěn)態(tài)平衡中有重要作用，易受到炎性細(xì)胞和循環(huán)因子損害，誘導(dǎo)ECs活化和損傷。動(dòng)脈粥樣硬化(AS)與ECs之間關(guān)系密切，ECs損傷是AS形成的早期始動(dòng)環(huán)節(jié)，并有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在粥樣斑塊中ECs、平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞凋亡現(xiàn)象增加，覆蓋于血管病變處的ECs促凋亡蛋白如Fas和Bax表達(dá)升高，抗凋亡因子水平降低〔1〕。體內(nèi)研究證實(shí)促進(jìn)ECs損傷和AS病變形成的多種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素可誘導(dǎo)ECs凋亡，ECs凋亡可能是AS病理發(fā)生的早期事件，并可促進(jìn)粥樣硬化病變形成、斑塊侵蝕和急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)展〔2〕。本文從血管ECs凋亡的調(diào)節(jié)及其在AS發(fā)生發(fā)展中的作用探討二者之間的關(guān)系。

1 ECs凋亡的信號(hào)途徑

細(xì)胞凋亡又被稱為細(xì)胞程序化死亡，是指機(jī)體細(xì)胞在正常生理或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種主動(dòng)、高度有序、基因控制、一系列酶參與的程序化死亡過(guò)程，以細(xì)胞皺縮、細(xì)胞膜起泡和染色質(zhì)凝聚為特征。與其他類型細(xì)胞相似，ECs有兩種基本信號(hào)途徑調(diào)節(jié)凋亡過(guò)程:一是死亡受體途徑，又稱外源性凋亡途徑，指被胞外信號(hào)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。特異性死亡受體與相應(yīng)的細(xì)胞表面受體結(jié)合，活化下游信號(hào)途徑，通過(guò)死亡區(qū)域的相互作用聚集銜接分子，誘發(fā)天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶8(Cysteine-containing aspartate-specific proteases，caspase8)前體活化，導(dǎo)致下游效應(yīng)者caspase3激活，切割細(xì)胞內(nèi)底物使DNA降解，最常見(jiàn)的這類信號(hào)途徑的介質(zhì)是Fas/FasL系統(tǒng);二是線粒體途徑，又稱內(nèi)源性凋亡途徑，線粒體膜完整性喪失，線粒體細(xì)胞色素c(Cytochrome c，cyt c)和其他促凋亡分子釋放到細(xì)胞質(zhì)中，cyt c與凋亡蛋白酶活化因子-1、ATP/dATP形成凋亡體，活化 caspase9 前體，激活效應(yīng)器 caspase，導(dǎo)致 DNA 裂解〔1，3〕。

2 AS病理過(guò)程中ECs凋亡的調(diào)節(jié)

AS病理過(guò)程中的各種環(huán)境和內(nèi)在因素如機(jī)械應(yīng)力、氧化應(yīng)激、輻射、活性氧(ROS)或氮介質(zhì)、脂質(zhì)和感染因子、炎性細(xì)胞因子、免疫因素和生長(zhǎng)因子等，都可介導(dǎo)ECs凋亡，并促進(jìn)AS病變發(fā)展。

2.1 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和ECs凋亡 AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一種重要血管活性肽，收縮血管，降低一氧化氮(NO)生物利用度，增加氧化應(yīng)激和ROS產(chǎn)生，是ECs損傷和凋亡的重要介質(zhì);上調(diào)細(xì)胞黏附分子、炎性細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)，增加血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，促進(jìn)新生內(nèi)膜形成和加速AS病理進(jìn)程;AngⅡ還可促進(jìn)斑塊破裂和高凝血栓狀態(tài)形成，增加AS的急性并發(fā)癥〔4〕。AngⅡ誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)凋亡，NO供體或同時(shí)給予AngⅡ1型和2型受體阻滯劑預(yù)處理后可抑制此作用〔5〕。實(shí)驗(yàn)證實(shí)AngⅡ可活化ECs內(nèi)源性凋亡信號(hào)途徑，降低Bcl-xLmRNA半衰期，減少抗凋亡蛋白Bcl-xL表達(dá)〔6〕。Rossig等〔7〕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) AngⅡ通過(guò)上調(diào) MAP激酶磷酸酶-3(MKP-3)mRNA水平，介導(dǎo)ERK1/2脫磷酸化，降低抗凋亡蛋白Bcl-2水平，促進(jìn)ECs凋亡。AngⅡ或者選擇性2型AngⅡ受體刺激ECs后，激活caspase3，執(zhí)行細(xì)胞凋亡過(guò)程。AngⅡ可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的ECs老化，降低細(xì)胞增殖，并且在衰老細(xì)胞中凋亡改變?cè)黾樱崾炯?xì)胞凋亡參與了AngⅡ誘導(dǎo)ECs衰老的生理病理過(guò)程〔8〕。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑抑制AngⅡ產(chǎn)生，增加緩激肽改善NO生物利用度，調(diào)節(jié)氧化還原調(diào)節(jié)酶的活性;降低細(xì)胞內(nèi)促凋亡信號(hào)途徑p38 MAPK;減弱促凋亡蛋白Bax或Bcl-XS活性，減少 ECs凋亡〔9〕。

2.2 氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)與ECs凋亡 Ox-LDL與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，ECs、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過(guò)植物凝集素樣ox-LDL受體-1(LOX-1)、清道夫受體(SR-AI和或SR-AⅡ)攝取ox-LDL，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成;ox-LDL可抑制AS病變處凋亡細(xì)胞殘?bào)w的清除，增加斑塊的發(fā)展和不穩(wěn)定性〔1〕。ox-LDL能夠誘導(dǎo)ECs凋亡，其機(jī)制可能為ox-LDL內(nèi)的中性脂質(zhì)部分作用，以超氧化物依賴形式激活細(xì)胞膜鞘磷脂酶，增加神經(jīng)酰胺產(chǎn)生和活化caspase1和caspase3〔10〕。

正常情況下，血管ECs可對(duì)抗Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但ox-LDL可促進(jìn)粥樣硬化病變，在誘導(dǎo)HUVECs凋亡的實(shí)驗(yàn)中觀察到ox-LDL可增加細(xì)胞對(duì)Fas介導(dǎo)的凋亡途徑的敏感性〔11〕。LOX-1是ox-LDL的主要受體，介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs凋亡，并且ROS產(chǎn)生和NADPH氧化酶可能在ox-LDL誘導(dǎo)的ECs凋亡中有重要作用〔12〕。ox-LDL處理ECs后導(dǎo)致p42/44 MAPK和NF-κB活化，繼之多種凋亡基因表達(dá)，激活 caspase9和caspase3凋亡信號(hào)通路，降低抗凋亡蛋白如抑制凋亡蛋白-1和Bcl-2水平，用反義引物阻止LOX-1作用和caspase9抑制劑可阻礙ox-LDL誘導(dǎo)的 ECs凋亡〔13〕。L5，LDL中一種負(fù)電荷成分，在血脂紊亂的血清中含量豐富。在牛主動(dòng)脈ECs培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，L5可上調(diào)LOX-1表達(dá)，損傷Akt介導(dǎo)的生長(zhǎng)和存活信號(hào)途徑，抑制Bcl-2和Bcl-xL表達(dá)，以及內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)磷酸化作用，但增加Bax、Bad和TNF-α水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。用LOX-1特異性小干擾RNA轉(zhuǎn)染牛主動(dòng)脈ECs使基礎(chǔ)LOX-1產(chǎn)生至最低水平，可抑制L5誘導(dǎo)的LOX-1上調(diào)及細(xì)胞凋亡〔14〕。

2.3 ROS與ECs凋亡 ROS在血管生理和病理有重要作用，主要包括NO、O－2、過(guò)氧化氫(H2O2)、過(guò)氧亞硝酸鹽陰離子(ONOO－)〔15〕。低劑量的ROS在ECs中可作為一種信號(hào)分子，上調(diào)氧化還原調(diào)節(jié)子硫氧還蛋白，有抗細(xì)胞凋亡作用〔16〕，而高濃度的ROS可促進(jìn)ECs功能障礙，甚至細(xì)胞凋亡〔2〕。NO、O－2相互反應(yīng)生成ONOO－，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)硝化作用。脂質(zhì)過(guò)氧化可能導(dǎo)致細(xì)胞滲透性改變，心磷脂過(guò)氧化，cyt C從線粒體膜上釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活caspase9和caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔3〕。S-亞硝基谷胱甘肽通過(guò)ROS-線粒體途徑誘導(dǎo)ECs凋亡〔17〕。有實(shí)驗(yàn)提示H2O2通過(guò)活化JAK2誘導(dǎo)ECs凋亡〔18〕，TNF 可刺激 HUVECs產(chǎn)生大量的 ROS，小 GTP 酶Rac1在TNF誘導(dǎo)ECs產(chǎn)生ROS中有重要調(diào)節(jié)作用，并且Rac1依賴產(chǎn)生的ROS可對(duì)抗TNF誘導(dǎo)ECs死亡，而線粒體源ROS促進(jìn) TNF誘導(dǎo) ECs凋亡〔19〕。

NO是NOS氧化L-精氨酸產(chǎn)生的一種疏水和高度擴(kuò)散的自由基。根據(jù)濃度和細(xì)胞類型的不同，NO對(duì)細(xì)胞凋亡的作用有差別。NO可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)凋亡，在正常動(dòng)脈壁，eNOS產(chǎn)生生理水平的NO，阻止caspase3活化或降低線粒體內(nèi)膜滲透性而減少cyt c釋放，抑制ECs凋亡;巨噬細(xì)胞中iNOS產(chǎn)生大量的NO，可誘導(dǎo)氮介質(zhì)反應(yīng)，促進(jìn)氧化損傷和cyt C釋放，上調(diào)p53表達(dá)和活化Bcl-2依賴途徑。用高濃度的NO培養(yǎng)ECs，可降低Bcl-2水平和增加促凋亡蛋白Bax表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡〔20〕。NO可增加Bcl-2、硫氧還蛋白、熱休克蛋白-70、32表達(dá)，抑制線粒體cyt C和凋亡誘導(dǎo)因子的釋放。NO活化cGMP和cGMP依賴的蛋白激酶可增加一種主要的細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白〔21〕。在正常血管壁，ECs通過(guò)兩種NO依賴機(jī)制保護(hù)自身免受凋亡:由ECs的eNOS產(chǎn)生的低水平的NO通過(guò)cGMP依賴和cGMP獨(dú)立途徑對(duì)抗細(xì)胞凋亡;另外一種機(jī)制可能是eNOS對(duì)caspases的S-亞硝基化作用，可抑制TNF-α誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡〔22〕。NO對(duì)同型半胱氨酸S-硝基化作用下調(diào)p53依賴的Noxa表達(dá)，抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的ECs凋亡〔23〕。生理學(xué)上，剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的抗凋亡信號(hào)途徑涉及于Akt/PKB、NO釋放和抑制 caspase3活化〔20〕。給予 NO供體 L-精氨酸處理ECs后，可抑制caspase3、8活化，阻礙細(xì)胞凋亡，其中部分也因L-精氨酸有抗氧化作用〔21〕。

2.4 炎癥因子和ECs凋亡 AS是一種慢性炎癥性疾病，炎性細(xì)胞因子參與其所有病理階段。CD40/CD40L可刺激HUVECs增加基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)和MMP-9分泌，激動(dòng)JNK和p38活化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔24〕。TNF-α培養(yǎng)的 ECs可增加胞內(nèi)H2O2和過(guò)氧化物產(chǎn)生，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生丙二醛，誘導(dǎo)ECs凋亡，而蛋白激酶C-β2(PKCβ2)抑制劑 CGP53353可延緩這些改變，提示PKCβ2活化參與 TNF-α 誘導(dǎo)的 ECs凋亡作用〔25〕。γ干擾素(IFN-γ)以呈劑量和酪氨酸蛋白激酶依賴方式誘導(dǎo)ECs凋亡，并且TNF-α可增加IFN-γ誘導(dǎo)的ECs凋亡作用〔26〕。白細(xì)胞介素-4(IL-4)和IL-13可激活信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物6，減弱ECs活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡〔27〕。

2.5 生長(zhǎng)因子和ECs凋亡 ECs的生長(zhǎng)因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管生存素-1和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(bFGF-2)〔20〕。VEGF是ECs活性和功能的重要調(diào)節(jié)子，慢性VEGF療法可抑制TNF誘導(dǎo)的ECs凋亡。在牛主動(dòng)脈ECs培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，VEGF增加細(xì)胞凋亡X連鎖抑制劑表達(dá)，促進(jìn)eNOS的釋放和NO產(chǎn)生，抑制TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡〔28〕。脂多糖可誘導(dǎo)ECs凋亡，提高caspase3、1活性，增加促凋亡蛋白Bax和p53表達(dá)，而VEGF預(yù)處理的ECs可抑制這些作用〔29〕。VEGF通過(guò)誘導(dǎo)ECs的抗凋亡蛋白Bcl-2和A1表達(dá)阻止細(xì)胞凋亡，整聯(lián)蛋白與VEGF連接促進(jìn)ECs生存;血管生存素-1與ECs特異的酪氨酸激酶受體Tie-2連接，通過(guò)PI3K-Akt信號(hào)途徑表現(xiàn)出抗凋亡效應(yīng);bFGF-2可通過(guò)Bcl-2依賴和獨(dú)立途徑抑制血清因素誘導(dǎo)的 ECs凋亡〔3，20〕。

3 ECs凋亡對(duì)AS病變發(fā)生發(fā)展的作用

大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)ECs存在于易病變的區(qū)域，且該部位AS病理改變優(yōu)先發(fā)展，以ECs更新率增加為特征，提示ECs更新和凋亡與粥樣硬化斑塊發(fā)展有重要聯(lián)系〔30〕。凋亡加速使ECs更新增加，從而改變ECs功能，導(dǎo)致血管舒張功能調(diào)節(jié)失常、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、血液凝固，誘發(fā)AS發(fā)生發(fā)展〔1〕。

3.1 ECs凋亡影響內(nèi)皮損傷修復(fù)功能 在猴類的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)ECs凋亡與內(nèi)皮舒張功能損傷相關(guān)〔31〕。心肌梗死患者循環(huán)凋亡細(xì)胞殘?bào)w微粒增加，可選擇性損傷內(nèi)皮NO轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙〔32〕。小鼠體內(nèi)注射代謝綜合征患者的凋亡微?？蓳p傷內(nèi)皮依賴的舒張功能和降低eNOS表達(dá)〔33〕。凋亡細(xì)胞殘?bào)w、微?？芍苯诱T導(dǎo)ECs損傷，并且也有數(shù)據(jù)提示在ACS患者中循環(huán)的ECs凋亡微粒增加，激活ECs，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔2〕。維護(hù)ECs的完整性是防止AS發(fā)生發(fā)展和其他血管疾病的關(guān)鍵所在。內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)是真核細(xì)胞的骨髓源細(xì)胞群，參與血管修復(fù)和穩(wěn)態(tài)平衡。對(duì)于細(xì)胞因子刺激和缺血反應(yīng)，EPCs從骨髓中動(dòng)員，定位到缺血組織，作為修復(fù)細(xì)胞，維護(hù)血管的完整性〔34〕。ACS患者EPCs數(shù)量減少，功能減弱。受損的內(nèi)皮單層細(xì)胞由損傷的EPCs再生可能導(dǎo)致ECs功能障礙，增加炎性改變，促進(jìn)粥樣硬化病變形成，再者EPCs也趨于凋亡，減少內(nèi)源性再生能力〔2，20〕。

3.2 ECs凋亡增加斑塊不穩(wěn)定性，促進(jìn)血栓形成和ACS發(fā)生

細(xì)胞凋亡的相對(duì)數(shù)量與粥樣斑塊的發(fā)展密切相關(guān)，在進(jìn)展期病變中普遍較高〔35〕。血管細(xì)胞凋亡可促進(jìn)斑塊破裂、閉塞性血栓和栓子形成，以及增加ACS發(fā)生率。細(xì)胞凋亡對(duì)這些事件的作用可能包括削弱纖維帽、擴(kuò)大斑塊的壞死中心，最重要的是加速粥樣斑塊中血栓形成〔36〕。在粥樣斑塊中可檢測(cè)到ECs凋亡，這可能是穩(wěn)定粥樣斑塊向侵蝕斑塊、血栓形成轉(zhuǎn)變的一個(gè)重要步驟〔37〕。ECs凋亡可增加血管滲透性、VSMCs增殖和促進(jìn)血液凝固性〔1〕。

有研究顯示C反應(yīng)蛋白可顯著抑制ECs增殖，誘導(dǎo)ECs凋亡和促炎性介質(zhì)產(chǎn)生，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，促進(jìn)斑塊破裂〔38〕。Xu等〔39〕對(duì)球囊損傷的 AS家兔動(dòng)物模型研究提示，細(xì)胞凋亡分?jǐn)?shù)與血栓指數(shù)呈線性相關(guān)，ECs凋亡可能是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血栓性侵蝕斑塊的形成過(guò)程中ECs凋亡增加，可能誘導(dǎo)ECs剝脫和血栓形成。病理學(xué)研究顯示相比于破裂和穩(wěn)定斑塊，在侵蝕斑塊與血栓形成的界面有大量的MMP聚集。血管腔ECs凋亡是斑塊侵蝕和血栓形成的機(jī)制之一，對(duì)斑塊切片縱面分析提示ECs凋亡占斑塊的60%〔36〕。正常血管壁ECs具有一定抗凝特征，可釋放血小板聚集抑制劑前列環(huán)素，當(dāng)暴露于炎性和致AS因素環(huán)境中可誘導(dǎo)血液凝固性活性增加。在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，EC表面暴露磷脂酰絲氨酸，組織因子(TF)活性增加，血小板活化，促進(jìn)血栓形成。凝血連鎖反應(yīng)的啟動(dòng)子TF可能為ECs凋亡和血栓形成提供了重要聯(lián)系〔20，37〕。同時(shí)ECs凋亡的殘?bào)w微粒，可作為局部或系統(tǒng)性促凝底物，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)〔20〕。

4 結(jié)語(yǔ)

ECs凋亡是AS形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AS發(fā)病過(guò)程中的危險(xiǎn)因素可誘導(dǎo)ECs凋亡，而ECs又可促進(jìn)AS病變發(fā)生發(fā)展，形成惡性循環(huán)，增加心血管事件的發(fā)生。深入研究ECs凋亡與AS病理過(guò)程的關(guān)系及其具體分子機(jī)制，將有助于理解和完善AS的發(fā)病機(jī)制;將細(xì)胞凋亡作為治療靶點(diǎn)，干預(yù)凋亡信號(hào)途徑，為研發(fā)新藥物和基因治療提供理論基礎(chǔ)。

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R543.5

A

1005-9202(2012)12-2649-04;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.12.106

中國(guó)博士后科學(xué)基金(20090461491)資助

蔡 輝(1959-)，男，主任醫(yī)師，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)心血管基礎(chǔ)和臨床研究。

李 蓉(1986-)，女，在讀碩士，主要從事動(dòng)脈粥樣硬化與血管內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系研究。

〔2011-05-10收稿 2011-09-15修回〕

(編輯 趙慧玲)