殼聚糖-羥基磷灰石聚合物的理化、生物學(xué)性質(zhì)以及在骨組織工程中的應(yīng)用

張 郡 孫 錄 劉欽毅 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院骨科，吉林 長春 3004)

人體骨組織由無機(jī)的骨鹽成分和有機(jī)的骨基質(zhì)成分緊密結(jié)合而組成，骨鹽主要由針狀結(jié)晶羥基磷灰石以及無定形磷酸鈣的形式分布在膠原基質(zhì)上，其中無機(jī)成份約占77%〔1〕。在器官移植方面、外科中的功能重建和治療骨組織損耗或功能減退的方面已經(jīng)取得顯著的發(fā)展。過去的二十年中殼聚糖在骨組織工程中發(fā)揮了重大的作用，它是一種在甲殼素中提取的天然的高分子物質(zhì)，這種甲殼素是甲殼類動物骨骼組成的重要成分，近年來，相當(dāng)多的注意力都集中到了殼聚糖聚合材料和它在骨組織工程中的最小異體排斥的應(yīng)用領(lǐng)域，殼聚糖聚合材料是非常受歡迎，因為其生物降解性和生物相容性。因此，在骨組織工程中，殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料對于人工骨和骨再生是一種新興的潛力材料。在這里準(zhǔn)備對殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的理化、及生物學(xué)特性和應(yīng)用進(jìn)行討論。

近年來隨著人們平均壽命的延長，組織損傷或疾病造成的損失導(dǎo)致人體內(nèi)的故障越來越多，以至于許多患者的生活質(zhì)量下降，在過去的四十年里，在骨植入和置換的生物材料的研究已經(jīng)有了相當(dāng)大的進(jìn)展，在器官移植，外科手術(shù)功能重建和使用人工假體在治療骨組織損耗或衰竭的過程中已經(jīng)取得了重大的進(jìn)展。這些植入的生物材料應(yīng)具備以下性質(zhì):生物相容性，骨傳導(dǎo)性，高孔隙度和生物力學(xué)相容性〔2〕。在這一要求下，自體和異體廣泛用于骨移植。在自體移植技術(shù)中，其中一部分骨材料來源于自體骨，而這一部分骨填補(bǔ)了缺損部分，并提供最佳的骨誘導(dǎo)，骨傳導(dǎo)和成骨源性的屬性。但是，這種技術(shù)有其自身的缺點:自體移植往往導(dǎo)致在傷口愈合過程中出現(xiàn)并發(fā)癥，以及額外的手術(shù)會給患者帶來更多的痛苦，還可能出現(xiàn)自體取骨供應(yīng)不足的現(xiàn)象〔3〕。在異體移植技術(shù)，常用尸體的骨組織，但它會產(chǎn)生免疫原性的問題，例如通過組織和體液感染到可傳染疾病的風(fēng)險(艾滋病和肝炎)〔4〕。這些限制下，使人們對于骨移植、置換的人工材料的研究產(chǎn)生了極大的興趣。極少數(shù)的化合物具有生物活性，生物可降解，骨傳導(dǎo)的性質(zhì)。殼聚糖和羥基磷灰石在骨組織工程中是最好的生物活性材料，并和人體內(nèi)環(huán)境有良好的生物相容性〔5〕，這使得它成為骨移植和置換的理想選擇。

下一代生產(chǎn)的生物材料應(yīng)該結(jié)合生物活性和生物可吸收性，應(yīng)該能模仿天然骨的功能和在體內(nèi)激活組織再生的機(jī)制。這種聚合材料是基于可生物降解聚合物和生物活性相組合的制品，包括殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料。天然高分子聚合材料在骨組織工程中變得越來越重要。聚合材料在骨植入手術(shù)中作為支架系統(tǒng)目前發(fā)揮主導(dǎo)作用。這些聚合材料突出了其特定的本質(zhì)，例如生物學(xué)和機(jī)械力學(xué)的性質(zhì)，尤其是可降解的特性。本文重點對殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及應(yīng)用進(jìn)行討論，并且指出了現(xiàn)在殼聚糖聚合物的一些不足之處，展望其未來的發(fā)展前景。

1 殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的物理性質(zhì)

殼聚糖構(gòu)架結(jié)構(gòu)易變形以及其機(jī)械屬性遜色于那些正常的骨骼，所以它無法單獨作為支持的承重骨植入。殼聚糖本身是沒有骨傳導(dǎo)，添加陶瓷材料可以提高其骨傳導(dǎo)和機(jī)械強(qiáng)度〔6〕。雖然單獨使用殼聚糖的構(gòu)架不能模仿天然骨的所有屬性，但是，殼聚糖聚合材料可以模擬骨的所有屬性是一個重大的發(fā)現(xiàn)〔7，8〕。磷酸鈣鹽材料具有骨傳導(dǎo)性質(zhì)可模仿天然骨中的無機(jī)部分，而殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料表明有可能模仿天然骨的有機(jī)部分和無機(jī)部分〔9，10〕。已經(jīng)有一些骨組織工程針對殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料開始研究〔11，12〕。

殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的力學(xué)性能在骨組織工程中發(fā)揮的重要作用.殼聚糖和羥基磷灰石分子間氫鍵結(jié)合和螯合物相互作用對其機(jī)械性能起到了良好的作用〔13〕。通過比較不同比例的殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料，發(fā)現(xiàn)比例越大的抗壓強(qiáng)度越大，殼聚糖-羥基磷灰石的最大抗壓強(qiáng)度119.86 mPa(30∶70)?？箟簭?qiáng)度參數(shù)的發(fā)現(xiàn)廣泛應(yīng)用于多孔構(gòu)架的機(jī)械力學(xué)方面〔14〕。殼聚糖的分子量也在機(jī)械性能中起到了重要的作用。在一般情況下，超高分子量的殼聚糖構(gòu)架有比中等分子量的殼聚糖構(gòu)架的壓縮系數(shù)要高，而且殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料與單獨殼聚糖相比，前者的分子量的提升所產(chǎn)生的壓縮強(qiáng)度要比后者大，比例大約是(6.0 ±0.3)kPa和(9.2 ±0.2)kPa〔15〕。殼聚糖的聚合材料構(gòu)架的力學(xué)性能還取決于溫度，溫度越高機(jī)械強(qiáng)度越大。原因可能是溫度的升高導(dǎo)致殼聚糖和羥基磷灰石之間結(jié)合的離子鍵接觸面積增大〔16〕。Li等〔17〕采用原位沉析法制備的羥基磷灰石殼聚糖復(fù)合材料抗壓強(qiáng)度比松質(zhì)骨高兩三倍，基本上滿足了骨替代材料對力學(xué)性能的要求。

2 殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的化學(xué)性

自然界中一些生物體 (如動物骨組織、貝殼、珍珠等 )是通過無機(jī)物和有機(jī)物之間奇特的相互作用而成的具有優(yōu)異力學(xué)性能的生物復(fù)合物，其中的無機(jī)相呈納米狀態(tài)分散在有機(jī)相中，起彌散增強(qiáng)的作用。殼聚糖是自然界中少見的一種帶正電荷的堿性多糖，是甲殼素(Chitin)的脫乙?；a(chǎn)物，殼聚糖是一種由β-(1→4)-2-乙酰氨基-D-葡萄糖和β-(1→4)-2-氨基-D-葡萄糖作為單位之間相互聯(lián)系組成的共聚物，對人體及組織無毒、無害、無刺激、生物相容性好〔18，19〕。殼聚糖的陽離子性質(zhì)是負(fù)責(zé)吸引各種不帶負(fù)電荷的蛋白聚糖類物質(zhì)。殼聚糖對多種組織細(xì)胞的黏附和增殖具有促進(jìn)作用，是一種較理想的天然可降解的陽離子多糖。羥基磷灰石〔CA10(PO4)6(OH)2〕是磷酸鈣鹽中最穩(wěn)定的形式之一，而且也是骨的一個主要組成部分(60% ～65%)〔20〕。當(dāng)殼聚糖與羥基磷灰石結(jié)合，這種聚合材料可能模仿出天然骨的功能。

3 殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的生物學(xué)性質(zhì)特性

殼聚糖可塑性很強(qiáng)，可以很容易地改變成各種形式，如薄膜，纖維，顆粒，海綿，和更復(fù)雜的骨科治療的形狀〔6〕。多孔材料在骨的植入中是最重要的物質(zhì)，而殼聚糖恰恰具有這一特性。殼聚糖還具有良好的生物兼容性，可以和各種不同的材料相結(jié)合，例如羥基磷灰石、透明質(zhì)酸、磷酸鈣鹽、聚乳酸等。羥基磷灰石 (hydro xyapatite，簡稱HA)具有與自然骨無機(jī)礦物質(zhì)相似的化學(xué)組成，而且有良好的生物活性和較高的機(jī)械強(qiáng)度，但它的脆性和極低的降解速率在某種程度上卻限制了其在骨組織工程中的應(yīng)用。但是殼聚糖-羥基磷灰石這種聚合物它克服了兩種單組分材料各自的不足，集二者的優(yōu)點于一身。

殼聚糖-羥基磷灰石聚合物這種新型聚合材料具有良好的生物兼容性，孔隙率高，孔徑小，可塑性強(qiáng)，無毒性，及良好的骨傳導(dǎo)作用和可降解性。Ito等將羥基磷灰石-殼聚糖復(fù)合材料膜植入兔子顱骨骨膜下，發(fā)現(xiàn)復(fù)合材料膜會變成纖細(xì)胞包裹，并在一些區(qū)域誘導(dǎo)成骨〔21〕。Pramanik等〔22〕人通過在小鼠體內(nèi)進(jìn)行毒性實驗證明殼聚糖-羥基磷灰石這種聚合材料在體內(nèi)無毒性，可以應(yīng)用在骨組織工程中。此外Murugan等〔23〕人在實驗中表明殼聚糖-羥基磷灰石聚合物還具有可降解性。

4 殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的應(yīng)用

由于殼聚糖-羥基磷灰石的高生物相容性、生物可降解性、多孔結(jié)構(gòu)、出色的機(jī)械力學(xué)性質(zhì)、適應(yīng)細(xì)胞向內(nèi)生長、等性質(zhì)，所以在過去的20年里已經(jīng)廣泛應(yīng)用在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面。Jiang等〔24〕通過實驗研究制備由殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料所組成的一種復(fù)合支架，其實驗結(jié)果表明這種支架具有高度互連的多孔結(jié)構(gòu)，高抗壓強(qiáng)度和良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，尤其是還具有無毒性和高生物相容性，這使該構(gòu)架可以應(yīng)用在骨組織工程中。Mukherjee等〔25〕制備含有谷氨酸鹽的羥基磷灰石殼聚糖漿糊狀骨修復(fù)材料，并用來修復(fù)兔子顱骨缺損。Boyan等〔26〕通過使用殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料利用納米技術(shù)和三維造孔技術(shù)，可以修復(fù)骨缺損，作為體內(nèi)的骨填充物。通過近幾年殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的不斷發(fā)展和完善，我們可以看出其最主要的應(yīng)用是在骨組織工程中。

5 結(jié)論

近年來，在骨組織工程領(lǐng)域中開發(fā)聚合材料的制備變的越來越重要，這將使其在人造假體的制備上得到更加廣泛的應(yīng)用。殼聚糖-羥基磷灰石聚合物是骨組織工程良好的載體，具有高生物相容性，生物可降解性，多孔結(jié)構(gòu)，骨傳導(dǎo)，出色的機(jī)械力學(xué)性能，無細(xì)胞毒性，生物可降解性，所以其廣泛應(yīng)用在骨組織工程中。但仍存在羥基磷灰石與殼聚糖界面結(jié)合不太理想，粒子分散不均勻、脆性大、力學(xué)性能差等問題。但由于具有潛在良好的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)性和成骨源性所以依然被應(yīng)用到了骨組織工程中，因此，大量的研究立志于發(fā)現(xiàn)如何改善這種機(jī)械力學(xué)性能的差距上面。新一代生物材料不但要考慮到材料科學(xué)，而且要兼顧生物科學(xué)的需要，使其更接近有機(jī)體自身組織的生物學(xué)特性。納米羥基磷灰石殼聚糖復(fù)合材料所具有的獨特優(yōu)勢正顯示出它作為生物材料的巨大潛力和廣闊應(yīng)用。殼聚糖-羥基磷灰石聚合材料的研究發(fā)展可能會給未來的骨組織工程帶來更加廣闊的前景。

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