抵抗素對(duì)甲狀腺功能影響的研究進(jìn)展

孫麗娜 (首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053)

抵抗素(resistin)又稱為脂肪組織特異性分泌因子(ADSF)，屬于抵抗素樣分子家族，這是一類組織特異性信號(hào)分子，可能與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。ADSF作為一個(gè)分泌性血漿蛋白，其生理、病理作用還不十分明確。目前，學(xué)界關(guān)于ADSF在肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗(IR)、炎癥以及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制的研究很多，但關(guān)于甲狀腺功能與ADSF的關(guān)系研究尚少，尤其在甲狀腺功能異常時(shí)，血清ADSF的變化，及resistin與甲狀腺功能異常是否有關(guān)研究較少。本文對(duì)ADSF對(duì)甲狀腺功能影響的相關(guān)研究進(jìn)展做以下綜述。

1 概述

1.1 ADSF的結(jié)構(gòu)及表達(dá) ADSF由Steppan等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)，因其與IR相關(guān)而命名。ADSF相對(duì)分子質(zhì)量為12.5 kD，富含肽的半胱氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)CX(12)CX(8)CX-CX(3)CX(10)CXCXCX(9)CC，是一個(gè)由二硫鍵相連的同型二聚體。ADSF屬于ADSF樣分子家族，這是一類組織特異性信號(hào)分子，可能與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。ADSF基因主要在白色脂肪組織中大量表達(dá)〔2〕，近年發(fā)現(xiàn)在人的胎盤組織、下丘腦和腦垂體中也有ADSF基因的表達(dá)。

1.2 ADSF的基礎(chǔ)研究

1.2.1 ADSF的生物化學(xué)特征與組織分布 ADSF富含半胱氨酸殘基，由108個(gè)氨基酸殘基組成，全長(zhǎng)476個(gè)堿基對(duì)，相對(duì)分子質(zhì)量為12.5×103，基因編碼區(qū)定位于染色體19p13.3上。ADSF與 ADSF 樣分子 α(resistin-like molecules-α，RELM-α)、RELM-β、RELM-γ 等同屬 RELMs家族〔3〕。

最近Pagano等〔4〕證實(shí)了人脂肪細(xì)胞中ADSF表達(dá)的存在，故并不能排除脂肪細(xì)胞和前脂細(xì)胞對(duì)人血液循環(huán)中ADSF水平的貢獻(xiàn)。對(duì)于嚙齒鼠的研究證明鼠ADSF主要來(lái)自脂肪細(xì)胞分泌，雖最新證據(jù)顯示鼠與人的ADSF功能有高度相似性，但二者ADSF的表達(dá)仍有顯著差別。人ADSF基因在脂肪組織、胎盤、外周血的單核細(xì)胞及骨髓中均有表達(dá)，在骨骼肌、血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞均無(wú)表達(dá)，在前脂細(xì)胞中高度表達(dá)，幾乎不在成熟脂肪細(xì)胞中表達(dá)。

1.2.2 ADSF表達(dá)的影響因素 ADSF的表達(dá)受年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、激素、局部因子及藥物等多種因素的影響。在妊娠時(shí)特別是妊娠中期，ADSFmRNA的水平增加。嬰兒在出生后45 d內(nèi)ADSF的水平最高，隨年齡增長(zhǎng)而下降。限制飲食可減少雌性大鼠和妊娠大鼠脂肪組織ADSFmRNA的表達(dá)。ADSF基因表達(dá)可能受蛋白激酶 A依賴的通路調(diào)節(jié)，Rajala等〔5〕報(bào)道ADSFmRNA的表達(dá)與蛋白質(zhì)的表達(dá)之間并無(wú)必然聯(lián)系，ADSF基因表達(dá)的信息還需進(jìn)一步研究。

雄激素可上調(diào)ADSFmRNA的表達(dá)，糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素均可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的代謝及胰島素敏感性，可做為ADSF基因表達(dá)的潛在調(diào)節(jié)因子，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為上述兩種激素對(duì)ADSF基因表達(dá)無(wú)明顯影響。胰島素對(duì)ADSF的調(diào)節(jié)作用目前尚存爭(zhēng)議。

1.3 ADSF的生物學(xué)作用與臨床意義

1.3.1 生物學(xué)作用 Palanivel等〔6〕證實(shí)，ADSF可降低脂肪酸的攝取和骨骼肌的代謝，尤其是通過(guò)AMP活性蛋白酶的靶向作用。腺病毒誘導(dǎo)的ADSF高表達(dá)可部分的通過(guò)增強(qiáng)脂蛋白分泌而誘發(fā)鼠的血脂障礙。Borst等〔7〕證明內(nèi)臟脂肪可能是ADSF分泌的一個(gè)主要來(lái)源，且血清ADSF的減少可能在因去除內(nèi)臟脂肪而致肌肉胰島素抵抗的逆轉(zhuǎn)中發(fā)揮作用。3T3-L1脂肪細(xì)胞可能通過(guò)自分泌或旁分泌機(jī)制產(chǎn)生大量ADSF對(duì)葡萄糖的攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Steppan等〔8〕報(bào)道，在脂肪細(xì)胞3T3-L1中，ADSF通過(guò)胰島素級(jí)聯(lián)信號(hào)的抑制因子尤其是通過(guò)包括細(xì)胞因子信號(hào)3抑制器的增量調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)?yè)p傷胰島素的信號(hào)系統(tǒng)，并且提出，ADSF可能與胰島素及其他肥胖誘導(dǎo)的炎性因子共同調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)3抑制器的水平并促成了全身的胰島素抵抗。

1.3.2 ADSF與炎性反應(yīng) 研究提示ADSF除參與代謝調(diào)節(jié)外，在免疫調(diào)節(jié)中亦起一定作用，可能介入了炎性反應(yīng)。炎癥的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)能夠引起高ADSF血癥，炎性因子腫瘤壞死因子α，白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β均影響 ADSF的表達(dá)。最近，ADSF作為一種前炎性分子的新特性被提出，ADSF和腹脂素可能作為促炎性反應(yīng)的標(biāo)記物〔9〕。

近年來(lái)，ADSF可能的免疫調(diào)制功能和在炎癥中的作用機(jī)制方面的研究進(jìn)展迅速。通過(guò)對(duì)ADSF和炎癥在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究表明，ADSF可能是觸發(fā)其他致炎性因子，如腫瘤壞死因子α、IL-1β和IL-6的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，ADSF對(duì)這些因子的作用可能通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)途徑〔10〕。

2 ADSF對(duì)甲狀腺功能的影響

李鄭芳等〔11〕探討:甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)患者血ADSF水平與胰島素抵抗(IR)的關(guān)系。方法:分別測(cè)定32例甲亢患者及40例健康對(duì)照(NC)者空腹血清ADSF、胰島素、血脂、血糖等水平，測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI、IR指數(shù)，分析相關(guān)因素。結(jié)果:與NC組比較，甲亢患者空腹血清ADSF、胰島素、FPG及HOMA-IR明顯升高;甲亢時(shí)血ADSF與游離三碘甲腺氨酸、游離甲狀腺素及HOMA-IR正相關(guān)、與高敏促甲狀腺激素負(fù)相關(guān)，校正年齡和BMI后偏相關(guān)分析顯示，血ADSF水平仍與HOMAIR呈正相關(guān)。結(jié)論:ADSF可能是甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)發(fā)生IR和糖代謝紊亂的重要因素之一。

Ruben等〔12〕的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):ADSF水平的調(diào)節(jié)受性激素、甲狀腺激素及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等因素影響。ADSF在脂肪組織的基因表達(dá)雄性高于雌性;限制飲食攝入，ADSF基因表達(dá)減少;不同甲狀腺功能狀態(tài)的鼠，其肌肉/脂肪葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和胰島素敏感性依賴于甲狀腺功能狀態(tài)。

甲亢患者胰島素抵抗的發(fā)生可能與胰島素拮抗激素(如胰高血糖素、生長(zhǎng)激素)增多或胰島素拮抗激素敏感性增加，胰島素受體數(shù)目相對(duì)減少、受體后缺陷有關(guān)，同時(shí)無(wú)活性的胰島素原生成增多〔13〕可能共同參與了胰島素抵抗的發(fā)生。其研究結(jié)果顯示，甲亢患者血ADSF水平明顯增加與王學(xué)晶等〔14〕的研究結(jié)果一致;同時(shí)甲亢組空腹血糖、胰島素及HOMA-IR均明顯高于NC組。甲亢時(shí)ADSF水平與FT4、FT3、HOMA-IR正相關(guān)，與sTSH負(fù)相關(guān);多元逐步回歸分析，ADSF水平與BMI、HOMA-IR呈正相關(guān);校正BMI及年齡后，ADSF水平仍與HOMA-IR獨(dú)立相關(guān)。提示甲亢患者糖代謝紊亂時(shí)，其高血糖與高胰島素血癥并存，且ADSF水平與HOMA-IR獨(dú)立正相關(guān)，表明甲亢患者存在胰島素抵抗，ADSF可能是甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)發(fā)生胰島素抵抗和糖代謝紊亂的一個(gè)重要因素，故正常狀態(tài)的甲狀腺功能可能是維持ADSF水平的條件之一。

有報(bào)道〔15〕甲狀腺激素脂肪組織分泌脂聯(lián)素和ADSF一樣共同參與能量代謝，研究在甲狀腺功能變化的情況下，脂肪細(xì)胞因子的變化，檢測(cè)脂聯(lián)素、ADSF、瘦素的水平，ADSF水平與游離T4、游離T3水平正相關(guān);ADSF水平與促甲狀腺激素負(fù)相關(guān)。也有報(bào)道ADSF水平在甲減患者顯著降低在甲狀腺素治療后，并沒(méi)有明顯增加〔16〕。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

到目前為止，在甲狀腺功能異?；颊叩难芯恐蠥DSF水平的高低尚存在爭(zhēng)議，雖然目前沒(méi)有研究直接證明ADSF是引起甲減患者血脂異常的原因，但是，調(diào)整ADSF在正常范圍，有望研究成為一種新的降脂藥物，但甲狀腺激素對(duì)ADSF的作用尚有待更深入的研究。深入研究ADSF與甲狀腺功能異常之間的關(guān)系，為進(jìn)一步探討甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制及合理的治療方案提供理論依據(jù)。

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