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    甘草及其制劑的主要不良反應(yīng)研究

    2012-01-25 19:28:44陸偉姬楊曉東
    中國民間療法 2012年4期
    關(guān)鍵詞:次酸醛固酮假性

    吳 濤 劉 然 陸偉姬 金 馨 晏 紅 楊曉東

    (1.普仁醫(yī)院,北京100062 2.積水潭醫(yī)院 3.豐盛醫(yī)院 4.勁松醫(yī)院 5.朝陽醫(yī)院 )

    甘草作為常用中草藥之一,來源于豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、脹果甘草(Glycyrrhiza inflate Bta.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及根莖。其味甘,性平,具補中益氣、潤肺祛痰、清熱解毒、調(diào)和諸藥之功。甘草在古代文獻中均記載無毒,并稱其具有解毒作用。因其和百藥解百毒,在當今的處方中最為常用,幾乎張張?zhí)幏蕉加小?/p>

    在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中,甘草及其制劑(復(fù)方甘草片、復(fù)方甘草合劑、甘草甜素片、甘草甜素注射劑、甘草酸單銨等)有明顯的治療疾病作用,現(xiàn)多用以治療脾胃虛弱的慢性胃腸炎、心律失常、肺氣虛的氣管炎以及熱毒壅盛的咽炎等。

    主要不良反應(yīng)

    《中國藥典》規(guī)定甘草的處方用量為1.5~9g,而實際處方中用量多為10~15g。隨著甘草及其制劑應(yīng)用的日趨廣泛,如應(yīng)用不當也可引起多系統(tǒng)的不良反應(yīng),如:①內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性反應(yīng):出現(xiàn)假性醛固酮增多癥,少數(shù)病人出現(xiàn)肥胖,甚至非哺乳期婦女泌乳等內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂。②心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng):血壓升高等。③對水、電解質(zhì)的影響:出現(xiàn)低血鉀等。④神經(jīng)、精神系統(tǒng)毒性反應(yīng):頭痛、頭暈、記憶力減退、肌肉無力、意識障礙、昏迷等,個別病人可誘發(fā)精神病等。⑤生殖系統(tǒng)毒性反應(yīng):女性乳腺腫大,男性陽痿等。⑥還可出現(xiàn)過敏反應(yīng),以蕁麻疹型藥疹為多見,誘發(fā)哮喘發(fā)作、過敏性休克、惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)[1]。以下對較常見的主要不良反應(yīng)及其病癥做深入探討。

    1.假性醛固酮增多癥。假性醛固酮增多癥是甘草及其制劑的主要不良反應(yīng)之一。在大量服用或小劑量長期服用時可引起假性醛固酮增多癥,停服后癥狀緩解。

    據(jù)日本有關(guān)報道,甘草酸每日劑量超過500mg,連續(xù)服用1個月即產(chǎn)生假性醛固酮增多癥。每日劑量250mg時,有的也會出現(xiàn)相關(guān)癥狀[2]。法國圖盧茲拉格拉沃醫(yī)院有病例報告在使用了大量的甘草后,血液分析結(jié)果顯示醛固酮160ng/L(正常值平均26±10ng/L),病例結(jié)論即為甘草毒性副作用引起的假性醛固酮增多癥。

    2.血壓升高。臨床上甘草及其制劑對心血管系統(tǒng)的影響尤為明顯。常引起血壓升高、心悸、氣短、心律失常,甚至心力衰竭等心血管系統(tǒng)改變。特別是對老年人及患有心血管病和腎病的人更易導(dǎo)致高血壓。

    1984年我國有報道,在臨床中老年患者及貧血患者服用甘草最易產(chǎn)生水腫,尤其是貧血病人,每日服用甘草10g以上,連續(xù)4~5天即出現(xiàn)水腫。長期服用復(fù)方甘草片也會出現(xiàn)上述癥狀[2]。Sigurjonsdottir等給予30例正常血壓志愿者每天100g甘草,連續(xù)口服3周,收縮壓平均升高6.5mmHg(1mmHg=0.133kPa),最高上升達19mmHg[3]。Scali等報道了4例因長期服用含甘草的緩瀉劑引起高血壓、低血鉀的患者[4]。也有報道指出甘草酸類制劑,最快者在用藥后30min出現(xiàn)血壓升高,最慢者在用藥3個月后才出現(xiàn)血壓升高,主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐等[5]。

    3.低血鉀。出現(xiàn)低血鉀等對水、電解質(zhì)影響的毒性反應(yīng),表現(xiàn)為浮腫、全身乏力,部分病人有尿頻、夜尿多、尿潴留等水、電解質(zhì)代謝障礙。

    有報道新西蘭曾有14人,每天服用甘草100~200g(相當于甘草次酸0.7~1.4g),1~4周后血鉀濃度出現(xiàn)急劇下降,血漿中的結(jié)晶凝乳酶活性明顯減弱,其中4人患有低血鉀癥,尿中醛固酮濃度也明顯下降。國內(nèi)近期已有數(shù)百例復(fù)方甘草酸苷片致低血鉀的病例報告。

    配伍應(yīng)用

    1.配伍禁忌。在應(yīng)用甘草及其制劑過程中應(yīng)謹慎對待,特別是在配伍應(yīng)用時,盡量避免產(chǎn)生毒副反應(yīng)。在與強心甙類藥物合用時,因其具有潴鈉排鉀作用,使體內(nèi)鉀離子減少,心肌興奮,提高機體對強心甙的敏感性,易誘發(fā)強心甙中毒。與西藥排鉀性利尿藥,如氫氯噻嗪、利尿酸、速尿、氯噻酮、乙酰唑胺等合用,甘草不僅可減弱其利尿效果,而且兩者都可使鉀排泄增加,可致嚴重低血鉀和癱瘓。與口服避孕藥合用,使甘草次酸的敏感性增強,可致高血壓、水腫、低血鉀癥的發(fā)生。

    2.藥物不良反應(yīng)(ADR)機理分析。在應(yīng)用中所出現(xiàn)的諸多配伍禁忌主要是因為甘草的主要成分甘草甜素和甘草次酸。甘草甜素水解后得到甘草次酸,甘草次酸有促腎上腺皮質(zhì)激素樣作用,刺激腎上腺,使內(nèi)因性類固醇上升,從而促使體內(nèi)鈉、水的增多引起高血壓或水腫;甘草次酸能增強腎小管醛固酮活性;甘草次酸對5α及5β類固醇還原酶有明顯的抑制作用,使醛固酮的滅活作用受阻;甘草次酸和醛固酮一樣能與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合形成醛固酮樣作用;甘草次酸能抑制11β羥類固醇脫氫酶的作用,形成類似鹽皮質(zhì)激素過剩的癥候群[6]。因此,甘草及其制劑具有明顯的鹽皮質(zhì)激素樣作用,在大劑量使用時可引起假性醛固酮增多癥、低血鉀、血壓升高、心力衰竭等。

    3.使用注意和對策。在應(yīng)用甘草時要注意:不宜大量久服,每日量在10g以上會引起水腫,用量越大產(chǎn)生水腫的可能性也越大。凡濕濁中阻、胸腹脹滿及嘔吐者忌用。甘草引起假性醛固酮增多癥的個體差異甚大,老年人、心血管疾病者和腎病患者較易發(fā)生,有高血壓、糖尿病的易使病情加重。為預(yù)防或減輕滯鈉排鉀及浮腫等反應(yīng),可配適量的澤瀉、茯苓等利水滲濕藥,并低鹽飲食。若出現(xiàn)不良反應(yīng),一般無需治療,停藥后可自行恢復(fù),或采取低糖、低鹽、高蛋白飲食及加服氯化鉀等措施。在補鉀的同時給予安體舒通拮抗劑治療可以加快恢復(fù),但若繼續(xù)服用甘草,即使大量補鉀、對癥治療,也不能提高血鉀濃度,改善中毒癥狀[7]。此外,粗壯去皮的甘草不良反應(yīng)較少,而莖梢部分及細小甘草或未去皮的較易引起不良反應(yīng)。

    在國外,甘草已廣泛應(yīng)用于甜點、糖果、煙草、口香糖、茶葉等加工過程中,食品中通常含0.25%以下甘草和0.01%甘草酸銨鹽,甘草每日攝入最大的安全量相當于100mg甘草酸。甘草和甘草酸銨鹽在美國用于食品通常是公認安全的??诜瓦m量、短期藥用可能是安全的??诜?~6周以上或大劑量應(yīng)監(jiān)控[8]。倫敦醫(yī)院的腎病專家建議“將是否接觸甘草及其制劑當成高血壓病人臨床常規(guī)調(diào)查的一部分”[9]。日本衛(wèi)生部管理條例規(guī)定,對甘草甜素劑量每天超過100mg或注射甘草的劑量每天超過2.5g的患者,必須予以緊密監(jiān)控。

    根據(jù)實驗和臨床的證據(jù),為避免出現(xiàn)不良反應(yīng),甘草甜素(甘草酸的鉀鹽和鈣鹽)的可接受量為0.015~0.229mg/kg·d,甘草酸的可接受量為0.2mg/kg·d。

    結(jié)論

    甘草作為臨床應(yīng)用良藥,作用得到上千年的臨床肯定。但是甘草的用法、用量要依情而異,多加關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。甘草并非和百藥、解百毒,不能將其盲目地廣泛用于矯味、解毒、調(diào)和諸藥,要合理使用并避免毒副作用。

    [1]任艷玲,李楊.中藥不良反應(yīng)與預(yù)防.長春:吉林科學(xué)技術(shù)出版社,2006:332-333.

    [2]李生洪.甘草不良反應(yīng)的研究.時珍國醫(yī)國藥,2007,18(8):2042.

    [3]Sigurjonsdottir HA,Ragna rsson J Franzson L,et al,Is blood pressure commonly raised by moderate cinscumption of liquorice.J Hum Hypertens,1995,9(5):345-348.

    [4]Scali M,Pratesi C,Zennaro MC,et al.Pseudohype raldosteronism from Liquorice-containing laxatives.J Endocrinol Invest,1990,13(10):847.

    [5]袁翠英,孔紅.甘草酸類制劑不良反應(yīng)研究進展.農(nóng)墾醫(yī)學(xué),2007,29(5):366.

    [6]丁領(lǐng)娟.淺談甘草的副作用.實用中醫(yī)藥雜志,2006,22(2):118.

    [7]王冬梅,王小娟,鄭清蓮,等.甘草及其制劑的不良反應(yīng).中國藥房,2004,15(1):45.

    [8]陳蕙芳.甘草.國外醫(yī)藥·植物藥分冊,2006,21(5):228.

    [9]祝光禮,赫小龍.部分補虛類中藥對血壓的影響及處理對策.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,19(1):56.

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