他汀類藥物抗炎作用穩(wěn)定斑塊機(jī)制的研究進(jìn)展

王志剛 關(guān)瑞錦,2

（1 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350004；2 福建省立醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350001）

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)長期的慢性炎癥性疾病，炎性反應(yīng)始終貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展過程，各種應(yīng)激致血管內(nèi)皮損傷引起大量的炎癥因子釋放而加劇斑塊的不穩(wěn)定。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是血栓形成的最主要機(jī)制之一，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生中起到了關(guān)鍵作用。臨床上預(yù)防急性心臟事件的發(fā)生主要是防止易損斑塊的破裂，炎癥過程比較復(fù)雜而且其機(jī)制尚未完全闡明。臨床實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究表明，他汀類藥物不但具有降低血漿膽固醇的主要作用，而且還具有不依賴于其降血脂特性的多效應(yīng)作用[1]如促進(jìn)斑塊穩(wěn)定及抑制血小板聚集、抗炎性反應(yīng)、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡、改善內(nèi)皮功能等，基于上述作用機(jī)制，目前他汀類藥物已成為心血管病治療的基石，下面我們就他汀類藥物抗炎作用穩(wěn)定斑塊的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 非特異性抗炎

1.1 抑制內(nèi)皮的活化

機(jī)體對組織損傷和感染的非特異性免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)是內(nèi)皮的活化，這會(huì)觸發(fā)小血管的白細(xì)胞黏附、遷徙及毛細(xì)血管外的血漿蛋白的活動(dòng)。大量的基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)他汀類藥物能夠下調(diào)內(nèi)皮的促炎和促血栓的作用，最近一項(xiàng)研究[2]證實(shí)這種作用的機(jī)制是通過阻止Rho/Rho激酶（ROCK）信號通路、活化磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）及抑制微凹蛋白-1（caveolin-1）活性，誘導(dǎo)內(nèi)皮的一氧化氮合成酶（eNOs）表達(dá)。此外，Lin[3]等的研究表明他汀藥物可通過誘導(dǎo)kruppel樣鋅指轉(zhuǎn)錄因子2（KLF2）及其靶基因影響內(nèi)皮，其機(jī)制是他汀通過KLF2調(diào)節(jié)細(xì)胞生長因子3（CCN3）的轉(zhuǎn)錄，并且能夠抑制人的臍血管的血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）表達(dá)和單核細(xì)胞黏附。Shen[4]等報(bào)道KLF4也是維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，最近Ohnesorge[5]等研究證實(shí)KLF4可以增強(qiáng)他汀的抗炎作用，其機(jī)制是通過MEK5/促細(xì)胞分裂劑活化蛋白激酶通路并上調(diào)細(xì)胞間信號調(diào)節(jié)激酶5（Erk5）的表達(dá)，而Erk5保護(hù)血管的作用必須依賴kruppel樣鋅指轉(zhuǎn)錄因子4（KLF4）的表達(dá)。已知轉(zhuǎn)錄因子Kruppel 樣因子-2（KLF2）是重要的抗炎因子，研究表明他汀類藥物可顯著降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞KLF2 mRNA 的表達(dá)，從而改善內(nèi)皮功能[6]。Villarreal[7]等研究也表明他汀藥物可以使培養(yǎng)的人的內(nèi)皮細(xì)胞的KLF4的表達(dá)增加。Erk5活化表達(dá)的調(diào)節(jié)基因60%也可以被KLF4和KLF2調(diào)節(jié)，目前對于他汀如何影響MEK5通路的具體機(jī)制尚不清楚。

1.2 抗氧化作用

氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥及衰老，體外實(shí)驗(yàn)表明他汀藥物能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原。Ota[8]等報(bào)道他汀可以提高eNOS、去乙?；?（SIRT1）表達(dá)及經(jīng)絲氨酸蛋白激酶（AKT）依賴的通路活化過氧化氫酶，阻止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老。在一項(xiàng)新的隨機(jī)雙盲研究中，Antoniades[9]等發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)前，阿托伐他?。?0mg/d）短期治療可以改善大隱靜脈的氧化還原狀態(tài)，該機(jī)制是通過阻止Rac-1調(diào)節(jié)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活化。他汀的抗氧化作用能夠被甲羥戊酸逆轉(zhuǎn)，即使患者的低密度脂蛋白較低，他汀也具有對血管的抗氧化作用。

1.3 抑制細(xì)胞因子的活化

機(jī)體在非特異性免疫應(yīng)答過程中釋放一種關(guān)鍵性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6），它能在急性炎癥階段刺激肝臟合成炎性介質(zhì)，包括C-反應(yīng)蛋白（CRP）。IL-6受體信號通路經(jīng)過蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）傳導(dǎo)，目前他汀藥物對JKT/STAT3的作用的研究比較少。最近，Jougasaki[10]等研究證實(shí)他汀能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1和單核細(xì)胞趨化來阻斷IL-6對動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的作用。他汀的這種作用依賴于阻斷甲羥戊酸和香葉酰香葉酰焦磷酸酯合成來實(shí)現(xiàn)，他汀可阻斷IL-6誘導(dǎo)的蛋白酪氨酸激酶1（JAK1）、蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）、酪氨酸激酶2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子/轉(zhuǎn)錄激活子1 （STAT1）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子/轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）磷酸化。此外，STAT3小RNA（siRNA）可減弱IL-6活性來提高單核細(xì)胞遷移，蛋白異戊二烯化與JAK/STAT3通路的關(guān)系還待于進(jìn)一步研究。

1.4 抑制環(huán)氧化酶的活性

血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶-2（COX-2）已被證實(shí)具有促炎及促進(jìn)細(xì)胞因子基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)釋放的作用，易損斑塊中的COX-2含量增加及基質(zhì)金屬蛋白酶可降解所有細(xì)胞外基質(zhì)，參與血管再生及炎性反應(yīng)等病理生理過程，促使易損斑塊的破裂。Marika[11]等證實(shí)他汀類藥物可以減少COX-2的表達(dá)及降低其活性，減少M(fèi)MPs的釋放，抗血管生成的作用而穩(wěn)定易損斑塊。其機(jī)制可能是他汀類藥物通過阻斷重要的類異戊二烯中間產(chǎn)物如焦磷酸法尼酯(Fpp)和香葉酰香葉酰焦磷酸酯（GGpp）的合成來抗炎及抗增生達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用[12]，他汀通過這種機(jī)制可阻斷參與真核細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵部位的小G蛋白如Ras和Rho的活性及抑制轉(zhuǎn)錄后脂質(zhì)的修飾，而已有研究證實(shí)Rho超家族成員(Rho A，Rho B，Rho C，Rac1，Rac2，Cdc42)參與MMP-9基因表達(dá)[13]。此外，Hagen[14]等研究表明斑塊中的巨噬細(xì)胞及MMP-9的含量與易損斑塊密切相關(guān)，他汀類藥物通過抗炎作用起到穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊的效果。另外，Spite和Serhan[15]的研究表明他汀藥物可經(jīng)COX-2巰基化作用促進(jìn)脂氧素（15-epi-lipoxins）的合成，而脂氧素能在急性炎癥階段降低脂質(zhì)介質(zhì)的促炎活性。最近，Planaguma[16]等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀和辛伐他汀能促進(jìn)內(nèi)源性抗炎物質(zhì)合成及促進(jìn)人的中性粒細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞中的脂氧素A4介質(zhì)的分解。

1.5 誘導(dǎo)未折疊蛋白

未折疊蛋白（UPR）對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的應(yīng)答與非特異性免疫的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，大量研究表明慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞發(fā)生凋亡，這會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化患者的損傷性炎癥[17]。但是，最近的研究表明URP能阻斷炎癥的急性期的特異性免疫，減少了機(jī)體對感染或其他應(yīng)激的過度炎性反應(yīng)[18]，研究證實(shí)他汀能在巨噬細(xì)胞[19]和培養(yǎng)的秀麗隱桿線蟲[20]中誘導(dǎo)UPR，上述研究表明UPR的活化部分依賴于甲羥戊酸/異戊二烯的信號通路。

1.6 減少血小板活化因子（PAF）的表達(dá)

PAF不但自身具有促炎、促栓的雙重特性，而且在血流狀態(tài)下促進(jìn)血小板與中性粒細(xì)胞黏附，在促進(jìn)動(dòng)脈硬化炎癥進(jìn)程中扮演著重要角色[21]。他汀藥物可通過甲羥戊酸途徑減少內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中血小板活化因子受體的表達(dá)，Rosch[22]等研究證實(shí)PAF受體能夠調(diào)節(jié)肺炎球菌的入侵而且在鐮狀細(xì)胞性貧血的炎癥部位表達(dá)上調(diào)。他汀在PAF受體缺陷的老鼠中仍具有保護(hù)作用，推測其機(jī)制可能是他汀通過改變脂筏膜結(jié)構(gòu)，減少依賴脂質(zhì)溶解細(xì)胞的毒性活力。

2 特異性抗炎

2.1 調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答

T細(xì)胞（Tregs）家族中的CD4+在調(diào)節(jié)T細(xì)胞對自身或外來抗原的特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，以前的研究發(fā)現(xiàn)他汀藥物通過引導(dǎo)趨化因子到炎癥部位來提高T細(xì)胞的免疫[23]，Kagami[24]等研究表明他汀能促進(jìn)T細(xì)胞分化但阻斷分化成Th17，后者能促進(jìn)IL-6的分泌，其機(jī)制是阻斷蛋白的香葉酰香葉?；^程。Kim[25]等進(jìn)一步證實(shí)辛伐他汀在體外能協(xié)同轉(zhuǎn)化生長因（TGFβ)誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞的分化，這種作用與阻斷蛋白的香葉酰香葉酰化及轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3+）的啟動(dòng)子脫甲基相比較顯得次要，辛伐他汀及表達(dá)下調(diào)的抑制性蛋白6（Smad6）和抑制性蛋白7（Smad7）共同影響依賴抑制性蛋白3（Smad3）和抑制性蛋白4（Smad4）的TGFβ信號通路，該研究尚未闡明阻斷蛋白的香葉酰香葉?；^程與誘導(dǎo)抑制性蛋白之間的關(guān)系。

2.2 直接抑制T細(xì)胞活性和功能

在不依賴抗原遞呈細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的作用下，他汀能夠直接抑制T細(xì)胞的活性和功能。Bu[26]等人的實(shí)驗(yàn)表明他汀可能通過誘導(dǎo)KLF2的表達(dá)而影響T細(xì)胞功能，KLF2調(diào)節(jié)分子表達(dá)對初始T細(xì)胞的再循環(huán)和維持T細(xì)胞的沉默至關(guān)重要。他汀藥物可阻斷幼鼠和人的T細(xì)胞中KLF2的活性下降及提高效應(yīng)T細(xì)胞的表達(dá)，而且，他汀能抑制T細(xì)胞增生和減少依賴KLF2的干擾素γ（TNFγ）的表達(dá)。在一種心肌炎的老鼠模型中，其心臟植入有特殊T細(xì)胞抗原，他汀治療與異位KLF2表達(dá)在減輕疾病嚴(yán)重程度的效果相同，推測其機(jī)制之一[27]可能是他汀通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶1（MTORC1）活性，提高KLF2的表達(dá)，MTORC1則抑制效應(yīng)T細(xì)胞中KLF2的表達(dá)。Ras同源物富集于腦(Rheb)，MTORC1活化必需Rheb（一種Ras相關(guān)的小GTPase）的參與。近來一項(xiàng)研究表明[28]，他汀能夠抑制Rheb的活性和阻斷血管平滑肌細(xì)胞的MTORC1活化，導(dǎo)致受損細(xì)胞分化。他汀誘導(dǎo)T細(xì)胞KLF2是否涉及抑制依賴Rheb的MTORC1的活化還是有其他GTP酶參與有待與深入研究。

2.3 直接減少T細(xì)胞的毒性

體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)他汀類藥物能夠直接減少T細(xì)胞的毒性。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者，T細(xì)胞CD4+的數(shù)量和依賴腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)且針對血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的毒性活力增加，這些細(xì)胞與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。Sato[29]等研究報(bào)道，他汀藥物治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者一段時(shí)間后，CD4+T細(xì)胞對內(nèi)皮的損害要低于對照組。體外實(shí)驗(yàn)表明他汀治療能夠直接阻斷CD4+T細(xì)胞調(diào)節(jié)的內(nèi)皮凋亡，減少T細(xì)胞表達(dá)的活化產(chǎn)物CD69和TRAIL。急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者體內(nèi)CD69和TRAIL數(shù)量增加，他汀的上述作用是通過T細(xì)胞受體誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶（ERK）的調(diào)節(jié)。

3 展 望

綜上所述，他汀類藥物通過不依賴于其降脂主導(dǎo)特性的抗炎作用來穩(wěn)定斑塊，從而減少急性心臟事件，在冠心病患者的一級和二級臨床預(yù)防方面發(fā)揮著重要作用。隨著對他汀類藥物上述作用機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究的深入，將為該藥物在冠心病動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的預(yù)防和治療開辟更廣泛的前景。

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