糖尿病心肌離子通道重構(gòu)的研究進(jìn)展*

李 健， 劉 彤， 李廣平

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟內(nèi)科，天津心臟病學(xué)研究所，天津 300211)

1000-4718(2012)04-0751-05

2011-10-05

2011-11-23

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30900618)

△ 通訊作者 Tel：022-88328368；E-mail：tjcardiol@126.com

·綜述·

糖尿病心肌離子通道重構(gòu)的研究進(jìn)展*

李 健， 劉 彤， 李廣平△

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟內(nèi)科，天津心臟病學(xué)研究所，天津 300211)

糖尿病心血管并發(fā)癥是患者死亡的主要原因，其中重要的臨床表現(xiàn)是與猝死相關(guān)的心律失常發(fā)生率較高。糖尿病患者心電圖常出現(xiàn)與心律失常相關(guān)的QT間期延長[1-2]，且心電圖的異?？刹话殡S其它危險因素而獨(dú)立存在[3]。實(shí)驗(yàn)研究也顯示糖尿病動物模型的QT間期延長對應(yīng)心室肌細(xì)胞動作電位時程(action potential duration, APD)明顯延長，APD異常的基礎(chǔ)是相關(guān)細(xì)胞膜離子通道因糖尿病病變損傷發(fā)生了重構(gòu)[4]。本文主要總結(jié)糖尿病心室肌細(xì)胞離子通道的動物實(shí)驗(yàn)研究，主要包括通道電流和通道蛋白分子表達(dá)的變化，探討糖尿病引發(fā)心律失常的機(jī)理。現(xiàn)有的研究多數(shù)來自心室肌細(xì)胞，主要原因是研究離子通道活動的膜片鉗技術(shù)更常采用細(xì)胞標(biāo)本和數(shù)據(jù)記錄更易獲得的心室肌，且心室肌臨床意義相對更重要而更被關(guān)注，其APD延長與可能產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、心室顫動等致命心律失常的心電圖QT間期延長直接相關(guān)，但本文對少數(shù)糖尿病模型心房肌細(xì)胞的研究仍加以討論，因最近的臨床研究[5-6]提示糖尿病可能增加發(fā)生心房顫動(房顫)的危險，而房顫作為臨床最常見的心律失常也日益被重視。

1 糖尿病心室肌離子通道的重構(gòu)

1.1瞬時外向鉀通道(transient outward potassium channel, Ito)的變化 Ito電流為快速的外向鉀離子流，是心肌細(xì)胞動作電位1相快速復(fù)極的主要離子流，有關(guān)糖尿病動物模型心肌離子通道的研究中，心室肌Ito的研究是最多最深入的。藥物或轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)的糖尿病動物模型在大鼠[7-12]、 兔[3]和犬[13]的實(shí)驗(yàn)研究一致顯示糖尿病動物組心室肌細(xì)胞Ito電流密度較正常對照組顯著減小，且有資料總結(jié)[4]糖尿病心室肌細(xì)胞Ito電流失活后快速恢復(fù)的α亞單位Kv4.2和Kv4.3編碼蛋白表達(dá)減少，而失活后緩慢恢復(fù)的α亞單位Kv1.4代償性表達(dá)增加。主要通道蛋白合成的減少和通道失活-復(fù)活動力學(xué)的改變是糖尿病心室細(xì)胞Ito電流密度減小、功能減弱的直接原因，相關(guān)的影響因素和調(diào)節(jié)機(jī)制可能有：(1)直接由于胰島素的缺乏使各種蛋白的合成都減少，包括心肌離子通道蛋白。(2)糖尿病個體常伴隨甲狀腺素(triiodothyronine, T3;tetraiodothyronine,T4)缺乏， 而T3是促進(jìn)心肌Ito轉(zhuǎn)錄的重要激素，故間接使通道蛋白合成減少[4]。(3)糖尿病個體神經(jīng)營養(yǎng)不良，去甲腎上腺素等交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，促進(jìn)Ito基因表達(dá)的刺激作用減弱[4]。(4)糖尿病引發(fā)氧化應(yīng)激增強(qiáng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)水平升高，AngⅡ又可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)使超氧化物增加而直接損害Ito的功能，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)等阻斷AngⅡ的因素則可抑制Ito電流減小[11]；AngⅡ還可能通過激活蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)、蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、酪氨酸激酶等使Ito蛋白磷酸化，使通道變構(gòu)而失去活性[11,13-14]。但上述研究的動物模型都近似臨床1型糖尿病，臨床上2型糖尿病更常見，個體的胰島素水平和病情病程與1型不同，心肌離子通道的變化可能不同，已有的研究[15]顯示：果糖飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)的大鼠2型糖尿病模型心室肌細(xì)胞Ito電流較正常對照組無明顯變化，而鏈脲菌素(streptozotocin, STZ)注射誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠Ito電流明顯減小。此外，還有研究顯示糖尿病心室肌Ito變化有性別差異[14, 16]：STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心室肌細(xì)胞Ito的減小出現(xiàn)在雄性個體，雌性個體Ito無顯著變化，提示糖尿病對心肌通道的損害在雄性個體更敏感，可能因AngⅡ在不同性別的作用途徑不同，可見內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)對糖尿病狀態(tài)下心肌離子通道的重構(gòu)也起一定作用。

1.2L型鈣通道(L-type calcium channel, ICa, L)的變化 ICa,L電流為內(nèi)向緩慢鈣離子流，是形成心肌細(xì)胞動作電位2相復(fù)極“平臺期”的主要離子流。糖尿病對心室肌細(xì)胞ICa,L的影響仍有爭議，即使是相同物種的研究報道也不一致。多數(shù)研究顯示糖尿病動物模型心室肌細(xì)胞ICa,L電流密度較之正常對照無顯著變化(數(shù)值不變或略有減小但無統(tǒng)計學(xué)意義)[7, 13, 17-20]，或顯著減小[3, 8, 21]。其中為數(shù)不多的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示ICa,L相關(guān)通道蛋白的表達(dá)與其電流密度的改變并不一致，如糖尿病犬ICa,L電流密度無變化[14]，糖尿病兔ICa,L電流密度有所減小[3]，而兩研究[3, 14]都表明編碼ICa,L的Cav1.2通道蛋白(α1C亞單位)表達(dá)并無顯著變化，可見即使有通道功能減弱卻可無明顯結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的表達(dá)缺失。糖尿病對心室肌ICa,L的影響可能和病程長短有關(guān)——糖尿病的病理狀態(tài)持續(xù)越久，ICa,L可能減小越明顯。有兩個四氧嘧啶誘導(dǎo)的家兔糖尿病模型的研究似乎支持這一推斷。Lengyel 等[13]報道3周的糖尿病家兔心室肌ICa,L與對照組相比無改變；而Zhang 等[3]則報道10周的糖尿病家兔ICa,L電流密度減小可達(dá)22%(但如前所述：相關(guān)Cav1.2通道蛋白表達(dá)無明顯下調(diào))，糖尿病狀態(tài)的心肌細(xì)胞膜磷脂組分的改變和鈣結(jié)合狀況的變化，以及實(shí)驗(yàn)條件如細(xì)胞內(nèi)外pH或Ca2+濃度的不同，都可能造成各研究結(jié)果不一致[19]。有轉(zhuǎn)基因Akita糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)研究[21]顯示：糖尿病小鼠心室肌細(xì)胞ICa,L電流減小伴隨α1C亞單位表達(dá)下降與磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases, PI3-K)信號通路的反應(yīng)減弱相關(guān)，注射胰島素或三磷酸肌醇[PI(3,4,5)P3]可使糖尿病小鼠ICa,L接近正常野生型。根據(jù)現(xiàn)有研究推斷：糖尿病可使心室肌細(xì)胞ICa,L電流密度略有減小，與長期氧化應(yīng)激損傷和相關(guān)代謝途徑(如PI3-K)弱化抑制了Cav1.2編碼通道的功能有關(guān)。

1.3延遲整流鉀通道(delayed rectifier potassium channel, IK)的變化 心室肌IK電流是重要的外向鉀離子流，包括快速激活的延遲整流鉀通道(rapid delayed rectifier potassium channel,IKr)和緩慢激活的延遲整流鉀通道(slow delayed rectifier potassium channel, IKs)，IKr和IKs電流是共同構(gòu)成心室細(xì)胞3相復(fù)極的主要離子流，還是在2相復(fù)極中與內(nèi)向ICa,L電流相抗衡形成平臺期的主要離子流。IKr和IKs在心室肌細(xì)胞復(fù)極過程中的作用極其重要，但有關(guān)糖尿病對心室肌IKr和IKs的重構(gòu)作用研究較少，結(jié)果也不完全一致。Zhang等[22]研究顯示糖尿病家兔心室肌細(xì)胞IKr電流密度較正常對照顯著減小，且編碼IKr的ERG通道蛋白表達(dá)明顯下降，與胰島素促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的蛋白激酶B(protein kinase B, PKB或Akt)信號通路也明顯減弱，而注射胰島素使糖尿病家兔IKr電流密度和ERG通道蛋白表達(dá)恢復(fù)接近正常，心電圖QT間期恢復(fù)正常；隨后的另一個研究[3]顯示6周糖尿病家兔心室肌細(xì)胞IKr電流密度較正常對照減小且編碼IKr的ERG(ether-a-go-go相關(guān)基因,ether-a-go-go-related gene)通道蛋白表達(dá)明顯下降，IKs電流密度較正常對照顯著減小，編碼IKsα亞單位的KCNQ1(KvLQT1)通道蛋白表達(dá)無明顯變化而編碼β亞單位的KCNE1(minK)蛋白表達(dá)比正常對照明顯下降，并推算IKr電流的減小理論上使家兔心室肌細(xì)胞APD延長30%而IKs電流的減小未明顯改變APD，Zhang等[22]認(rèn)為IKr電流的減弱是糖尿病心室肌APD延長及心電圖QT間期延長的主要離子基礎(chǔ)，與糖尿病氧化應(yīng)激活性氧系列產(chǎn)物增加和PKB信號通路減弱有關(guān)。Lengyel等[13]則有研究顯示糖尿病犬IKs電流密度較正常對照顯著減小，編碼IKs的minK通道蛋白表達(dá)明顯低于正常而α亞基的KvLQT1表達(dá)高于正常，IKr電流密度與正常相當(dāng)，編碼IKr的HERG和MiRP1通道蛋白表達(dá)較正常無變化，提示IKs的KvLQT1與IKr的HERG編碼蛋白表達(dá)在糖尿病狀態(tài)下有協(xié)同，IKs與IKr電流可相互補(bǔ)償，此后的另一個研究[17]顯示3周糖尿病家兔心室肌細(xì)胞IKr電流密度較正常無變化而IKs電流密度較正常對照顯著減小，Lengyel等[13]認(rèn)為與Zhang等[22]的研究結(jié)果不同可能因糖尿病家兔病程長短不同造成病變對離子通道的損害程度不同，并認(rèn)為糖尿病心室肌APD延長和相應(yīng)心電圖QT延長的主要因素是IKs離子流的明顯減損。而在人體心臟IKs離子流是重要的心室肌復(fù)極儲備電流[23]：當(dāng)病理因素(如基因異常、缺血缺氧、心力衰竭、糖尿病等)使心肌部分復(fù)極通道(主要是Ito、IKr等鉀通道)受到抑制造成復(fù)極減緩APD延長時，IKs離子流作為儲備代償性增加開放，促進(jìn)復(fù)極，以限制APD過度延長。可見糖尿病心室肌IKs的重構(gòu)有重要臨床意義，是心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)之一。最近有研究[24]顯示糖尿病家兔心室肌細(xì)胞IKs重構(gòu)有性別差異：雌雄個體的QT間期和心室肌細(xì)胞APD均較正常對照延長，雄性IKs電流密度低于正常，KvLQT1和minK編碼蛋白表達(dá)水平下降，而雌性IKs電流密度和兩編碼蛋白表達(dá)均高于正常對照。

1.4內(nèi)向整流鉀通道(inward rectifier potassium channel, IK1)的變化 IK1電流是維持心肌細(xì)胞靜息狀態(tài)，即4相復(fù)極的背景離子流。已有的研究[3, 7, 9, 13-14]一致表明糖尿病動物心室肌細(xì)胞IK1電流密度較之正常無變化，糖尿病并不改變心室IK1的功能與分子表達(dá)。

1.5快鈉通道(sodium channel, INa)的變化 INa電流是心肌細(xì)胞0相除極的快速內(nèi)向離子流，與心肌的傳導(dǎo)性和興奮性密切相關(guān)。現(xiàn)有研究[3]顯示糖尿病家兔心室肌細(xì)胞INa電流密度和通道編碼蛋白Nav1.5的表達(dá)較之正常對照無改變，糖尿病并不影響心室肌的除極。

綜前所述，糖尿病狀態(tài)下心電圖QT間期延長對應(yīng)心室肌APD延長，APD長短取決于復(fù)極時間，故負(fù)責(zé)心室肌復(fù)極的離子通道重構(gòu)決定了糖尿病心室肌APD的改變，復(fù)極相鉀通道Ito、IKr和IKs離子流的減小起主要作用，其中IKr和IKs的下調(diào)改變對APD的延長最為重要，作為復(fù)極儲備的IKs的減損使APD延長進(jìn)一步失控則可能成為心律失常的基礎(chǔ)。ICa,L的重構(gòu)對APD的作用有限，雖電流略有減小，但使APD縮短的作用遠(yuǎn)被IKr和IKs電流的明顯減小所抵銷。糖尿病對心室肌的除極(INa)和靜息狀態(tài)(IK1)無明顯影響。糖尿病心室肌離子通道重構(gòu)的因素可能有：胰島素不足直接造成通道蛋白合成減少，氧化應(yīng)激活性氧產(chǎn)物增加損傷心肌離子通道，促通道蛋白合成的激素缺乏(如T3)，神經(jīng)營養(yǎng)刺激因素(如交感遞質(zhì))不足，相關(guān)激酶(PKA、PKC、PKB等)活性的改變使通道失活或表達(dá)下調(diào)等。

2 糖尿病心房肌離子通道的重構(gòu)

糖尿病對心房肌電生理性質(zhì)的影響有關(guān)研究極少，有一微電極記錄的研究[25]顯示STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠病程6周時心房肌細(xì)胞復(fù)極90%振幅的動作電位時程APD90較正常對照明顯延長。故可推斷糖尿病心房肌離子通道的重構(gòu)結(jié)果也使APD延長，有關(guān)離子通道變化的研究主要有以下兩個[26-27]。

2.1瞬時外向鉀通道(Ito)的變化 Shimoni等[26]研究顯示STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心房肌細(xì)胞Ito電流密度較正常對照無變化，與心室肌細(xì)胞Ito電流密度明顯減小形成鮮明對比，如前所述AngⅡ促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)使超氧化物增加而減小心室細(xì)胞Ito電流密度，該研究則表明AngⅡ水平在糖尿病心室肌明顯升高而在心房肌無升高，而對照組(或STZ誘導(dǎo)前)心房肌基礎(chǔ)AngⅡ反而較高，糖尿病心房肌細(xì)胞超氧化物水平明顯低于心室肌細(xì)胞，提示在糖尿病心房細(xì)胞AngⅡ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激途徑被抑制并非AngⅡ合成減少，ACEI使糖尿病心室細(xì)胞Ito電流增大卻對心房細(xì)胞Ito電流無影響。經(jīng)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)推斷：糖尿病心房與心室細(xì)胞Ito電流密度變化不一致是由于心房肌所含心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide, ANP)抑制RAS的激活，即心房細(xì)胞ANP拮抗AngⅡ而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，使Ito電流密度不減小。

2.2乙酰膽堿激活的鉀通道(acetylcholine-activated potassium channel, KACh)的變化 KACh是心房肌細(xì)胞特有的外向鉀離子流，不存在于心室肌細(xì)胞，KACh可由乙酰膽堿、碳酰膽堿、腺苷等激活M受體，經(jīng)G蛋白介導(dǎo)，低電壓激活的內(nèi)向整流鉀通道，被激活可促進(jìn)復(fù)極，使心房肌APD縮短，與迷走神經(jīng)張力增高或膽堿物質(zhì)引發(fā)房顫密切相關(guān)。Park等[27]研究顯示轉(zhuǎn)基因1型糖尿病Akita小鼠心房肌細(xì)胞KACh電流密度明顯較野生型對照組減小，糖尿病心房肌細(xì)胞KACh電流密度減小與胰島素缺乏使KACh相關(guān)G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流鉀通道(G protein-coupled inward rectifying potassium channel,GIRK1)通道蛋白表達(dá)下降以及經(jīng)甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1)表達(dá)下降使副交感反應(yīng)減低有關(guān)；當(dāng)然糖尿病神經(jīng)病變使迷走神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少可直接造成KACh電流減小。

根據(jù)現(xiàn)有研究分析，糖尿病可造成心房細(xì)胞APD延長，與KACh電流減小有一定關(guān)系，與Ito無關(guān)，而其它復(fù)極相關(guān)離子通道如ICa,L、IK、IK1等的重構(gòu)對APD估計也會有一定影響，還有待研究。

3 存在的問題

已有的實(shí)驗(yàn)研究所用糖尿病模型大多數(shù)是藥物損傷誘導(dǎo)模型，如STZ大鼠、四氧嘧啶家兔/犬，少數(shù)為轉(zhuǎn)基因大鼠/小鼠模型，上述模型均接近臨床上1型糖尿病，2型糖尿病模型(如果糖飼養(yǎng)大鼠)研究極少，而1、2型糖尿病心肌離子通道的重構(gòu)變化可能不同；糖尿病動物的觀察期即病程長短與心肌離子通道重構(gòu)的程度有很大關(guān)系；因?qū)嶒?yàn)動物種屬差異造成離子通道編碼的差別也會影響研究結(jié)果；糖尿病心肌離子通道的重構(gòu)還存在一定的性別差異；其它細(xì)節(jié)如左右心室/左右心房的差異，同一心室內(nèi)、中、外不同層面細(xì)胞的電學(xué)異質(zhì)性都可能影響實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。

總之，糖尿病影響心肌細(xì)胞離子通道重構(gòu)的因素繁多而復(fù)雜，根本機(jī)制未完全明了，很多研究還需要深入，尤其是對2型糖尿病模型的研究，以及對心房肌細(xì)胞的研究。

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Recentadvanceincardiacionchannelremodelingindiabetes

LI Jian, LIU Tong, LI Guang-ping

(DepartmentofCardiology,TheSecondHospitalofTianjinMedicalUniversity,TianjinInstituteofCardiology,Tianjin300211,China.E-mail:tjcardiol@126.com)

Occurrence of lethal cardiac arrhythmia, which is associated with prolongation of the QT interval in electrocardiogram(ECG), is related to increased mortality in the patients with diabetes mellitus (DM). Increased QT interval reflects the prolonged cardiac action potential duration (APD). APD abnormality is based on by cardiac ion channel remodeling induced by DM-related pathological changes. As DM is becoming an important risk factor for atrial fibrillation, the most clinically common arrhythmia, this review mainly summarizes the alterations of ion channel currents and relevant protein expression in diabetic ventricular myocytes to explore the underlying mechanisms of arrhythmia, and also discusses some research achievements from investigating the atrial myocytes in DM,

糖尿病; 心室肌細(xì)胞; 心房肌細(xì)胞; 離子通道

Diabetes mellitus; Ventricular myocytes; Atrial myocytes; Ion channels

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.04.032