雙鉑聯(lián)合吉西他濱治療老年中晚期肺癌的臨床療效觀察

皇甫娟 李文永 宋明霞

（焦作市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 焦作 454002）

隨著生活質(zhì)量的提高我國(guó)人口老齡化速度明顯加快，老年人腫瘤發(fā)病率升高，直接導(dǎo)致腫瘤病死率增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)肺癌仍居我國(guó)城鎮(zhèn)居民腫瘤死亡原因的首位[1]。我國(guó)每年約50萬(wàn)患者被確診為肺癌，多于一半的NSCLC患者診斷時(shí)年齡＞65歲，其中30%～40%發(fā)生在年齡≥70歲的老人，超過(guò)50%的進(jìn)展期肺癌為老年肺癌。老年患者常由于自身的病理學(xué)及生理學(xué)特點(diǎn)使其在治療中存在著較大的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師在治療方案的選擇上遇到了更大的挑戰(zhàn)。鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合三代化療藥物的雙藥方案是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[2]，但順鉑的腎毒性、肝毒性及嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，限制了老年患者的應(yīng)用。卡鉑是順鉑類似物，相比順鉑而言，有較少的神經(jīng)毒性和腎毒性，但血液學(xué)毒性增加。

現(xiàn)有的臨床研究表明以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案療效略優(yōu)于卡鉑為基礎(chǔ)的方案[2]，對(duì)于老年患者應(yīng)該選擇何種方案治療更為安全有效呢？我科自2007年以來(lái)應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合雙鉑方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者23例，取得較好療效，且毒副反應(yīng)相對(duì)單純順鉑/卡鉑對(duì)照組低，安全性高，患者更易于接受，治療依從性好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

23例患者經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC，所有患者KPS評(píng)分均≥60分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上其中男15例，女8例，年齡65～75歲22例，75歲以上1例。病理學(xué)分類：腺癌13例，鱗狀細(xì)胞癌9例，大細(xì)胞癌1例。其中鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移3例，合并胸腔積液4例；ⅢB期患者15例，Ⅳ期患者8例。初治者14例，復(fù)治者9例，后者均在近4周內(nèi)未進(jìn)行任何抗腫瘤治療，肝腎功能、血常規(guī)及心電圖無(wú)明顯化療禁忌，每個(gè)入選病例均有臨床可測(cè)量的病灶。

1.2 治療方法

吉西他濱（Gemcitabine，GEM）850～1000mg/m2，溶于0.9%氯化鈉溶液250mL，第1、8天靜脈滴注60 min?？ㄣK（Carboplatin，CBP）用量200/m2，加5%葡萄糖500mL，第2天靜脈滴注。順鉑（Cisplatin，DDP）40 mg/ā，第8天靜脈滴注；21～28d為1個(gè)周期。2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效?；熎趹?yīng)用保肝、止吐等處理，每5～7d復(fù)查血常規(guī)1次，出現(xiàn)III～I(xiàn)V度骨髓抑制時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)癥治療，用藥后定期監(jiān)測(cè)肝、腎功能等。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按WHO腫瘤化療療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0～4度[2]。生活質(zhì)量以治療前后KPS評(píng)分增高≥10分為改善，降低≥10分為惡化，無(wú)變化為穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

23例患者中6例完成2個(gè)周期化療，完17例成4個(gè)周期化療。獲CR0例（0%），PR 9例（39.1%），總有效（CR+PR）9例，RR39.1%；SD5例；PD9例；DCR 60.8%。

2.2 生活質(zhì)量的改善化療后KPS評(píng)分

改善52.2%（12/23），穩(wěn)定26.1%（6/23），下降21.7%（5/23）。

2.3 毒副反應(yīng)

主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)。骨髓抑制：白細(xì)胞下降73.9%（17/23），其中Ⅲ～Ⅳ度13.4%（3/23），血小板減少21.7%（5/23），Ⅲ～Ⅳ度4.3%（1/23），血紅蛋白下降60.9%（14/23），均為Ⅰ～Ⅱ度。消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐發(fā)生率為47.8（11/23）Ⅰ～Ⅱ度39.1%（9/23），Ⅲ～Ⅳ度9.1%（2/22），未見(jiàn)明顯的腎毒性、耳毒性。23例患者中未見(jiàn)因不能耐受毒副反應(yīng)而終止治療者，無(wú)治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

3 討 論

隨著環(huán)境污染日益嚴(yán)重，生活壓力增加，人口老齡化等肺癌發(fā)病率及病死率日漸高，已成為我國(guó)目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中尤以老年患者為主，65歲以上患者發(fā)病率比65歲以下人群高19倍，病死率約是65歲以下人群15倍[3]。而老年患者伴發(fā)基礎(chǔ)疾病較常見(jiàn)，各系統(tǒng)生理功能不同程度減退，并發(fā)癥發(fā)生率高，放化療依從性差，治療相對(duì)困難。近年來(lái)研究證實(shí)，與最好的支持治療相對(duì)比，晚期NSCLC化療能夠顯著延長(zhǎng)生存期[4]，且年齡不是影響生存的預(yù)后因素，因此，老年晚期NSCLC時(shí)行為狀態(tài)評(píng)分較好的臨床治療越來(lái)越受到關(guān)注[5,6]。

順鉑及卡鉑做為肺癌化療的一線用藥，作用機(jī)制相同但有著不同劑量限制性毒性。而對(duì)于順鉑或卡鉑聯(lián)合第三代化療藥物的方案來(lái)說(shuō)，有效率相近，無(wú)明顯差異[7]。標(biāo)準(zhǔn)化療方案中常用的順鉑或卡鉑的治療劑量下，順鉑劑量限制毒性主要為消化道反應(yīng)、腎毒性，卡鉑劑量限制毒性主要為肝毒性、骨髓抑制；兩者沒(méi)有重疊毒性，可以提高總劑量，從而提高療效。對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)大多數(shù)不能耐受常規(guī)劑量化療下順鉑帶來(lái)的消化道反應(yīng)，且老年患者多因合并其他疾病如高血壓、糖尿病等而致腎功能或多或少受到損傷，從而限制順鉑用量；卡鉑組化療副作用以血液毒性為主，老年患者骨髓造血功能相對(duì)低下，化療后引起的Ⅲ以上的血液毒性恢復(fù)較慢，需應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子療程較長(zhǎng)，臨床觀察患者大量應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子后骨痛明顯，老年患者不易接受，且經(jīng)濟(jì)代價(jià)相對(duì)較高。為提高鉑類的療效而毒性又不增加，該研究利用二者合用以提高鉑類藥物的總劑量強(qiáng)度而毒性不重疊的原理來(lái)進(jìn)行治療，可明顯改善中老年晚期肺癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，且消化道反應(yīng)多可耐受，血液毒性相對(duì)輕，肝腎毒性不明顯，無(wú)明顯耳毒性，不需要水化。

從藥代動(dòng)力學(xué)方面試驗(yàn)設(shè)計(jì)卡鉑第1天給藥，順鉑第8天給藥?？ㄣK用藥后在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合較少，呈二室開(kāi)放模型，主要經(jīng)腎臟排泄?？ㄣK在人血漿中半衰期較長(zhǎng)，t1/2為29h。給予患者靜脈滴注20～520mg/（m2·h），24h尿中排出鉑67%（63%～73%）。順鉑用藥后主要由腎排泄，通過(guò)腎小球過(guò)濾或部分由腎小管分泌，t1/2為48h以上，用藥后96h內(nèi)25%～45%由尿排出，化療后急性嘔吐一般發(fā)生于給藥后1～2h，可持續(xù)一周左右。試驗(yàn)設(shè)計(jì)于第1天先行應(yīng)用卡鉑，至第8天再行應(yīng)用順鉑，因?yàn)榭ㄣK靜脈注射48h之后可完全消除，最大限度降低雙鉑腎毒性，藥物副反應(yīng)不疊加又避開(kāi)了各自毒性反應(yīng)高峰期，達(dá)到增加鉑類藥物劑量提高治療效果的目的。

吉西他濱屬于抗代謝類抗癌藥，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期[8]，是目前肺癌化療的主要用藥，常與順鉑或卡鉑聯(lián)合作為肺癌的化療方案。在臨床應(yīng)用過(guò)程中毒副反應(yīng)輕，老年患者能夠接受?！凹魉麨I非小細(xì)胞肺癌meta分析組”對(duì)13項(xiàng)4556名患者參加的臨床研究做了分析[9]，發(fā)現(xiàn)與非吉西他濱加鉑類方案對(duì)比時(shí)，吉西他濱加鉑類方案有微弱的但統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的總生存期上的優(yōu)勢(shì)，提示吉西他濱加鉑類方案在第三代方案中是略占優(yōu)勢(shì)的。

本研究中，選擇吉西他濱聯(lián)合雙鉑的方案對(duì)23例中晚期老年NSCLC患者進(jìn)行治療，總有效率達(dá)40.1%。有3例患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，需要對(duì)癥應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療。

綜上所述，本研究樣本量小且呈回顧性，但仍提示吉西他濱聯(lián)合雙鉑化療方案與順鉑或卡鉑聯(lián)合吉西他濱治療肺癌療效相當(dāng)，患者能從臨床治療中獲益，為老年性晚期NSCLC的一個(gè)療效較好、毒性較低的化療方案。

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