Niche在干細胞心肌分化與異常發(fā)育中的表觀遺傳學調(diào)節(jié)*

余細勇

(廣東省醫(yī)學科學院，廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

影響胚胎發(fā)育的環(huán)境因素有三個方面，即母體周圍的外環(huán)境、母體的內(nèi)環(huán)境和胚胎周圍的微環(huán)境。胚胎周圍的微環(huán)境即干細胞巢(niche)。Niche為干細胞生存、自我更新以及分化提供了相對穩(wěn)定的微環(huán)境，能恰如其分地調(diào)控干細胞命運。這一微環(huán)境由和干細胞相鄰的各種細胞、細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)以及多種細胞因子等構(gòu)成，相互調(diào)節(jié)實現(xiàn)自我更新和分化的平衡調(diào)控。一旦這種平衡被打破，則干細胞的分化將出現(xiàn)異常，導致組織器官的發(fā)育異常。目前的研究還不清楚niche是通過什么途徑，什么機制去影響并決定干細胞向心臟細胞分化的命運。

Niche與干細胞的相互作用包括直接作用和間接作用。細胞間的間接作用源于自分泌、旁分泌甚至是內(nèi)分泌的眾多的細胞因子對干細胞增殖和分化的調(diào)控。我們的研究顯示類胰島素生長因子(IGF－1)通過SDF－1/CXCR4通路促進骨髓間充質(zhì)干細胞(MSCs)遷移。其它因子如Wnt信號通路及其產(chǎn)生此信號的細胞也對niche具有重要的調(diào)節(jié)作用。經(jīng)典信號通路Wnt3a促進MSCs增殖，而非經(jīng)典信號通路Wnt5a的作用具有兩面性，在不同的環(huán)境中發(fā)揮抑制或促進MSCs增殖的作用。

先天性心臟病(CHD)是由于胚胎心臟在發(fā)育過程中受某種因素刺激而引起的心臟和大血管發(fā)育受阻和異常造成的心臟缺陷。臨床上約有60%CHD病人并無遺傳異常的事實提示我們:在DNA序列不變化的情況下，表觀遺傳的改變可導致CHD。在胚胎發(fā)育過程中，miR－1促進心臟祖細胞的形成，但是miR－133抑制此過程。心肌特異轉(zhuǎn)錄因子GATA4通過與心肌增強子－2(myocyte enhancer factor－2，MEF－2)和NKx2.5等結(jié)合調(diào)節(jié)心肌特異性基因MHC、MLC1/3、心肌肌鈣蛋白C(cTnC)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)和心房利鈉肽(ANP)。我們的研究結(jié)果顯示:將GATA4、Mef2c和Tbx5等基因或蛋白共同轉(zhuǎn)染成纖維細胞或者間充質(zhì)干細胞，以誘導其向心肌樣細胞分化，結(jié)果顯示，有70.6%細胞表達α－MHC，轉(zhuǎn)染后1周，α－MHC陽性細胞中，有80%表達cTnT，顯示出良好的應(yīng)用前景。