胰淀素表達(dá)的調(diào)控及病理意義*

蔡 坤， 齊東飛， 侯新偉， 樂穎影

(中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所，上海，200031)

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No.30830050)；國(guó)家自然科學(xué)基金重大國(guó)際合作項(xiàng)目(No.81220108002)

△通訊作者 E-mail: chen1216@fudan.edu.cn

胰淀素表達(dá)的調(diào)控及病理意義*

蔡 坤， 齊東飛， 侯新偉， 樂穎影△

(中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所，上海，200031)

胰淀素是2型糖尿病患者胰島淀粉樣沉積的主要成份。胰淀素可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡,促進(jìn)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展。肥胖癥和早期2型糖尿病患者血漿胰淀素水平升高,其機(jī)制尚不清楚。鑒于肥胖癥是2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因子,肥胖癥患者血中脂肪酸、炎癥因子(TNF-α、IL-6、MCP-1等)顯著升高,我們利用小鼠胰島β細(xì)胞株MIN6及原代培養(yǎng)小鼠胰島研究了脂肪酸和炎癥因子對(duì)胰島β細(xì)胞胰淀素表達(dá)的調(diào)節(jié)作用及分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)脂肪酸、TNF-α、MCP-1能促進(jìn)胰淀素表達(dá),脂肪酸通過鈣離子動(dòng)員、PKC激活及蛋白質(zhì)合成上調(diào)胰淀素表達(dá)。小鼠喂飼脂肪乳劑后血漿游離脂肪酸水平升高,胰島合成和分泌胰淀素增加。TNF-α通過PKCζ-JNK-AP1、PKCζ-ERK-AP1及 PI3K- NF-κB 相關(guān)的信號(hào)通路誘導(dǎo)胰淀素表達(dá)。MCP-1誘導(dǎo)胰淀素表達(dá)的分子機(jī)制涉及Ca2+-ERK1/2、PKC-JNK、AP-1相關(guān)的信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn),血漿胰淀素濃度在超重/肥胖人群中顯著高于正常體重人群,胰淀素水平與炎癥標(biāo)志物和代謝綜合征具有很強(qiáng)的相關(guān)性。胰淀素與代謝綜合征的相關(guān)性獨(dú)立于已知的代謝綜合癥危險(xiǎn)因子(肥胖、炎癥標(biāo)志物和胰島素抵抗)。上述結(jié)果提示,在生理情況下,脂肪酸對(duì)胰淀素表達(dá)的上調(diào)可能有助于其參與代謝穩(wěn)態(tài)的維持;但在長(zhǎng)期高脂飲食、肥胖癥等情況下,血中脂肪酸、TNF-α和MCP-1升高可刺激胰淀素合成和分泌,后者可進(jìn)一步影響胰島細(xì)胞功能,促進(jìn)淀粉樣蛋白沉積,從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。