誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞治療血管性疾病的機(jī)制*

向萌，全晶，李寧，吳儀，梁秋娟，樂(lè)麗麗，薛蓉，王麗，解晶心，寧艷霞，孟丹，王新紅，陳豐源，陳思鋒

(復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理系，上海 200000)

干細(xì)胞具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)可由患者自身細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)以減少免疫原性，因而承載著更多的期待，然而，干細(xì)胞治療面臨嚴(yán)重副作用等挑戰(zhàn)。我們發(fā)現(xiàn)iPS與血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的黏附能力大于iPS遷移出血管的能力和速度可能是干細(xì)胞栓的成因。靜脈注射的iPS(iv－iPS)可選擇性地歸巢到損傷部位，對(duì)動(dòng)脈機(jī)械損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、移植血管排異、腎缺血再灌注損傷、腦卒中等均有治療作用。通過(guò)調(diào)節(jié)iv－iPS劑量和活性狀態(tài)，可避免干細(xì)胞栓和畸胎瘤的發(fā)生。iPS－EC相互作用及其機(jī)制研究未見(jiàn)報(bào)道。我們通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)iPS表面VLA－4(由整合素α4和β1組成)是介導(dǎo)iPS與EC黏附的關(guān)鍵，其在EC上的相應(yīng)配體是VCAM－1，VLA－4在iPS上的基礎(chǔ)表達(dá)非常高，而VCAM－1主要在激活的EC上表達(dá)，因而循環(huán)iPS的著床取決于VCAM－1表達(dá)的量和部位。抑制VCAM－1、整合素α4或β1合成以及可溶性VCAM－1可抑制VCAM－1與VLA－4結(jié)合、阻斷iPS－EC黏附和在體內(nèi)的選擇性著床、阻斷iv－iPS的治療作用。在無(wú)急性炎癥的小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型上，iv－iPS無(wú)法選擇性地著床于受累腎臟，但如果事先給腎血管轉(zhuǎn)染VCAM－1，則iv－iPS無(wú)選擇性地著床于受累腎臟。本研究提示VCAM－1/VLA－4介導(dǎo)的iPS－EC相互作用決定iPS歸巢和治療作用，調(diào)節(jié)iPS劑量或VCAM－1/VLA－4蛋白亞單位的表達(dá)可取得最佳的iPS治療效果。