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    煙酸受體GPR109A介導(dǎo)的煙酸作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2012-01-25 06:16:52劉培慶
    關(guān)鍵詞:潮紅煙酸調(diào)脂

    黃 燕,劉培慶

    (中山大學(xué)藥學(xué)院藥理毒理實(shí)驗室,廣東 廣州 510006)

    煙酸和煙酰胺是輔酶NAD和NADP的前體,屬于B族維生素。它們的生理作用相仿,可用于預(yù)防和治療糙皮病,因而一起被命名為抗糙皮病維生素。早在20世紀(jì)50年代Altschul等[1]就發(fā)現(xiàn),煙酸3 g·d-1用于臨床,具有降低血漿總膽固醇(total cholesterol,TC)的功效,而同作為維生素的煙酰胺卻沒有類似的作用;說明煙酸降低血漿TC的作用是獨(dú)立于其維生素本質(zhì)的。后來發(fā)現(xiàn)煙酸降低TC、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)和甘油三酯(triglycerides,TG),同時能夠有效地升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)[2]。大量的臨床試驗表明,煙酸在調(diào)節(jié)血脂及保護(hù)動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)進(jìn)程中發(fā)揮著多重作用。然而煙酸的副作用,尤其是潮紅等皮膚不良反應(yīng)大大降低其臨床順應(yīng)性。多年來煙酸的作用機(jī)制一直不太明確,2003年,有3個課題組同時發(fā)現(xiàn)了煙酸受體,并用基因敲除小鼠證明該受體介導(dǎo)了煙酸在脂肪組織抑制TG水解作用[3-5]。煙酸受體的發(fā)現(xiàn)使得人們對煙酸的作用機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識。本文對煙酸受體及其介導(dǎo)的煙酸作用機(jī)制做一綜述。

    1 煙酸受體

    煙酸受體是一種Gi蛋白偶聯(lián)受體,目前發(fā)現(xiàn)該受體具有3個亞型,GPR109A(人源性稱為 HM74A,鼠源性稱為PUMA-G)、GPR109B(人源性 稱為 HM74)和 GPR81。GPR109A與GPR109B的同源性高達(dá)96%。GRR109B只存在于人類和黑猩猩上,在嚙齒類中不表達(dá)。GRP109B可能是新近基因復(fù)制的結(jié)果[6]。GPR81受體,盡管其染色體定位與GPR109A位置相近(都定位在小鼠5號染色體上),但它與后者的同源性小于60%。煙酸只對GPR109A受體具有高親和力,對其他兩種亞型受體親和力很低。而煙酰胺對受體的激動作用很弱,比煙酸的效價低1000倍。

    GPR109A主要表達(dá)于白色和棕色脂肪組織,在脾和免疫細(xì)胞的表達(dá)也很豐富,如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[3-5,7]。雖然激動GPR109A受體可以抑制脂肪組織TG水解,降低游離脂肪酸(free fatty acid,F(xiàn)FA),但煙酸的內(nèi)源水平太低無法有效激動受體;因此,煙酸不可能是GPR109A 的內(nèi)源性配體。D-β-羥基丁酸(D-β-hydroxy butyrate,D-β-OHB)是首個發(fā)現(xiàn)的GPR109A的內(nèi)源性配體。在饑餓時,D-β-OHB負(fù)反饋調(diào)節(jié)自身的產(chǎn)生,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),防止酮酸中毒和促進(jìn)儲存脂肪的有效利用[8]。

    2 煙酸受體介導(dǎo)的作用機(jī)制

    2.1 煙酸調(diào)節(jié)脂肪組織TG水解的機(jī)制

    脂肪組織是專供TG合成和儲存的場所。Carlson等[9]研究表明,煙酸可以在數(shù)分鐘內(nèi)降低人體血漿FFA濃度,而這種降低FFA的效應(yīng)將在1 h內(nèi)出現(xiàn)反彈。此外,用大鼠附睪脂肪墊體外研究表明,煙酸通過抑制TG水解來抑制FFA的釋放[10]。Tunaru等[3]用PUMA-G基因敲除小鼠研究表明,煙酸對PUMA-G基因缺失小鼠FFA水平?jīng)]有影響。機(jī)制研究表明,煙酸作用于脂肪細(xì)胞上的煙酸受體GPR109A,抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)使cAMP濃度降低,進(jìn)而抑制蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),使其對激素敏感性酯酶(hormonesensative lipase,HSL)、脂肪組織三?;视王ッ?adipose triacylglycerol lipase,ATSL)的磷酸化活化減弱,最終使TG的水解減少,血漿FFA濃度降低。血漿FFA水平降低,肝合成TG的原料減少,TG合成減少以及濃度降低。TG水平的降低使肝對VLDL的組裝和分泌減少,進(jìn)而引起其代謝產(chǎn)物L(fēng)DL水平下降[11]。這種煙酸引起FFA急性下降的作用自然而然地被歸結(jié)為煙酸調(diào)脂機(jī)制。然而,另一GPR109A激動劑阿昔莫司(acipimox)調(diào)脂作用卻較弱[12]。新發(fā)現(xiàn)的煙酸受體部分激動劑MK-0354雖能顯著降低FFA;但臨床Ⅱ期試驗表明它對 LDL-C,TG和HDL-C并沒有明顯的調(diào)節(jié)作用[13]。因此,煙酸調(diào)脂機(jī)制仍然撲朔迷離,有待進(jìn)一步闡明。

    2.2 煙酸介導(dǎo)皮膚潮紅反應(yīng)的機(jī)制

    先前研究表明,皮膚的朗格漢細(xì)胞是引發(fā)煙酸潮紅反應(yīng)的主要細(xì)胞類型,煙酸可誘導(dǎo)其釋放前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)[14]。煙酸作用于皮膚朗格漢細(xì)胞的煙酸受體,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣升高激活磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2),通過花生四烯酸-環(huán)氧合酶-1(arachidonic acid-cyclooxygenase-1,AA-COX-1)途徑合成PGD2,PGD2作用于血管上的PGDP1受體后引起血管舒張,引發(fā)潮紅[15]。該理論已被用于對抗煙酸潮紅反應(yīng)制劑研發(fā),PGDP1受體拮抗劑laropiprant已被用于治療煙酸介導(dǎo)的潮紅反應(yīng),并在歐洲上市。臨床研究表明,laropiprant能顯著降低煙酸引發(fā)的潮紅反應(yīng),但不能完全去除皮膚紅、腫、痛等綜合癥狀[16]。這暗示著可能還有其他細(xì)胞和信號途徑參與煙酸介導(dǎo)的潮紅反應(yīng)。

    2010年,Hanson等[17]的研究發(fā)現(xiàn),給予煙酸后人皮膚血流灌注會出現(xiàn)一個迅速的、陡峭逃逸的小峰和一個緩慢上升拉長的主峰。通過基因敲除研究表明,朗格漢細(xì)胞/COX-1/PGD2/PGDP1途徑介導(dǎo)第一個快速出現(xiàn)的小峰,而皮膚角質(zhì)細(xì)胞通過COX-2/PGE2/PGEP2/4途徑介導(dǎo)緩慢上升的主峰。因而,該研究認(rèn)為皮膚的角質(zhì)細(xì)胞是引發(fā)煙酸潮紅反應(yīng)的“主犯”,而朗格漢細(xì)胞只是“幫兇”。

    2.3 煙酸受體介導(dǎo)的其他機(jī)制

    近來研究發(fā)現(xiàn),激活脂肪細(xì)胞上的GP109A受體不僅可以抑制脂肪細(xì)胞TG水解而且還能顯著增加脂聯(lián)素的分泌[18]。脂聯(lián)素是胰島素敏化、抗炎和抗AS的一個重要生物標(biāo)記。因而,上調(diào)脂聯(lián)素水平可能是煙酸保護(hù)AS進(jìn)程的另一附加機(jī)制。此外,也有研究表明,煙酸作用于中性粒細(xì)胞的煙酸受體GPR109A誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡[19],而作用于巨噬細(xì)胞的煙酸受體則上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)表達(dá)[20]。煙酸誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡的生理作用有待進(jìn)一步研究,而上調(diào)PPARγ表達(dá),促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)則有助于保護(hù)AS進(jìn)程。

    3 展望

    在過去20年中,防治心血管疾病的調(diào)脂治療主要致力于降低LDL-C。盡管藥物治療在降低LDL-C方面取得了令人矚目的成果,但降低LDL-C后余留的60% ~80%發(fā)生心血管事件的風(fēng)險需要改變治療策略。升高HDL-C水平,尤其在低HDL的患者中,是目前治療遵循的主要策略之一。升高HDL一個很有前景的途徑是抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)。然而CETP抑制劑torcetropib臨床Ⅲ期試驗的失敗,使針對CETP的藥物研發(fā)遭到嚴(yán)重的打擊和挫敗[21-22]。目前,老的調(diào)脂藥物——煙酸,由于其顯著升高HDL作用又引起了新的研究興趣。

    煙酸受體的發(fā)現(xiàn)為闡明煙酸作用機(jī)制提供了新的視角。煙酸作用于多重組織和靶標(biāo),對脂和脂蛋白譜發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用,并具有抗炎和血管保護(hù)作用。GPR109A和GPR109B的選擇性組織分布表明煙酸的某些作用不是通過受體介導(dǎo)的。煙酸受體部分激動劑MK-0354臨床Ⅱ期試驗的失敗提示,GPR109A作為煙酸發(fā)揮調(diào)脂作用的靶標(biāo)還有待進(jìn)一步證實(shí)。現(xiàn)在關(guān)于改善煙酸皮膚不良反應(yīng)的動物實(shí)驗和臨床試驗研究主要關(guān)注潮紅反應(yīng),而忽略了煙酸引發(fā)的其他皮膚綜合征如痛、腫、癢等。目前研究還不能確定減弱了潮紅反應(yīng)就能全面改善煙酸引發(fā)的皮膚綜合征,提高患者的順應(yīng)性。

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