脊髓電刺激治療慢性頑固性疼痛的機(jī)制研究進(jìn)展

“慢性疼痛是一種疾病”這一觀念在社會(huì)和醫(yī)學(xué)界基本達(dá)成共識(shí)［1］，尤其是慢性頑固性疼痛，成為一個(gè)廣受關(guān)注的社會(huì)和醫(yī)療難題。慢性頑固性疼痛指疼痛非常劇烈、持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)、難以忍受、藥物不能湊效甚至成癮者［2］。1967年Shealy等首先報(bào)道在脊髓后柱植入電極，使用脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）治療慢性頑固性疼痛。作為一種神經(jīng)調(diào)制療法，SCS具有微創(chuàng)、可調(diào)節(jié)性、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，SCS已成為一種有效的長(zhǎng)期控制慢性疼痛的方法。臨床研究表明［3，4］SCS使患者獲得滿意的疼痛緩解，改善其身體機(jī)能，提高其生活質(zhì)量，經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)于其他療法。但SCS只能在一定程度上緩解疼痛，仍有部分患者經(jīng)治療后無效，進(jìn)一步提高其療效需要對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。SCS作用機(jī)制涉及神經(jīng)電生理和神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制。SCS刺激脊髓后柱并激活中間神經(jīng)元，這些神經(jīng)元釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)抑制興奮性氨基酸的釋放，抑制感受傷害性刺激的神經(jīng)元，激活高級(jí)中樞下行疼痛抑制通路。在SCS過程中及之后一段時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)生變化，這些遞質(zhì)包括γ－氨基丁酸，乙酰膽堿（acetylcholine，Ach），5－羥色胺等，最終導(dǎo)致疼痛持久地緩解。

1 神經(jīng)電生理機(jī)制

1965年Melzack和Wall［5］提出疼痛的閘門控制理論，認(rèn)為節(jié)段性調(diào)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由初級(jí)傳入A類和C類纖維、脊髓后角投射神經(jīng)元（T細(xì)胞）和膠狀質(zhì)區(qū)抑制性中間神經(jīng)元（substantia gelatinosa，SG）組成，其中SG起關(guān)鍵的閘門作用。小直徑細(xì)纖維（C類和Aδ纖維）傳入沖動(dòng)抑制SG，使閘門打開，疼痛信號(hào)傳入中樞，產(chǎn)生痛覺；大直徑的粗纖維（Aβ纖維）傳入沖動(dòng)興奮SG，閘門關(guān)閉，阻止疼痛信號(hào)的神經(jīng)傳導(dǎo)。由于粗纖維受周圍神經(jīng)元調(diào)控的閾值較低，所以粗纖維易被激活，并抑制細(xì)纖維的沖動(dòng)傳入。這為SCS選擇性興奮粗纖維治療疼痛提供了可能。

Roberts等［6］發(fā)現(xiàn) SCS 作用于脊髓后柱（dorsal column，DC）可激活頂蓋前區(qū)前核（anterior pretectal nucleus，AptN），從而長(zhǎng)效抑制脊髓后角傷害感受性神經(jīng)元，即在電刺激終止后，抑制作用仍可持續(xù)一段時(shí)間。損傷大鼠DC，SCS作用被廢止；而在DC刺激水平以上橫斷脊髓背外側(cè)束，當(dāng)刺激終止后，抑制作用立即消失。近來研究證明［7］中樞內(nèi)存在一個(gè)重要的痛覺調(diào)制通路，即“DC-APtN-中腦深部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)-腦橋-延髓外側(cè)-脊髓的多突觸通路”，并由5-HT、ACh、阿片肽、NE等遞質(zhì)及其受體參與。

對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛，在脊髓節(jié)段內(nèi)水平，SCS刺激后柱Aβ纖維激活SG，導(dǎo)致脊髓深層（板層Ⅳ和Ⅴ）感受傷害性刺激的神經(jīng)元受到抑制；在脊髓上水平，SCS刺激后柱順行激活大腦（包括皮質(zhì)、丘腦感覺核團(tuán)和腦干），由大腦發(fā)出疼痛抑制信號(hào)激活下行疼痛抑制通路。

對(duì)于缺血性疼痛，是由于缺血引起周圍組織受到傷害感受性刺激。研究發(fā)現(xiàn)［8］SCS引起類似血管舒張的效應(yīng)，使局部組織血流增加從而改善其氧供需平衡。這一效應(yīng)作用途徑包括兩方面：①逆行激活脊髓后根或周圍神經(jīng)纖維，向外周釋放血管舒張因子，如前列腺素，降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等；②激活神經(jīng)節(jié)煙堿受體或神經(jīng)連接處Ⅱ1腎上腺素受體，改變自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，抑制交感縮血管神經(jīng)活性引起血管舒張。

2 神經(jīng)化學(xué)機(jī)制

除了SCS刺激期間，在電刺激終止后鎮(zhèn)痛作用仍可持續(xù)一段時(shí)間，提示SCS可能通過促進(jìn)化學(xué)物質(zhì)的釋放，引起神經(jīng)元興奮性長(zhǎng)時(shí)間的改變，持久地抑制疼痛信號(hào)傳入。

2.1 γ-氨基丁酸（GABA）能機(jī)制 GABA受體主要位于脊髓后角RexqⅠ～Ⅲ層，激活后產(chǎn)生突觸前和突觸后抑制效應(yīng)，調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制傷害性信息的傳遞。SCS可促進(jìn)GABA釋放，增加脊髓后角GABA濃度［9］。GABA抑制劑荷苞牡丹堿可拮抗SCS作用效果。神經(jīng)病理性疼痛模型動(dòng)物脊髓后角GABA免疫活性及濃度均下降，鞘內(nèi)注射GABAb受體激動(dòng)劑巴氯芬可以有效地抑制觸誘發(fā)痛。對(duì)SCS無反應(yīng)的坐骨神經(jīng)損傷大鼠，同時(shí)給予低劑量的巴氯芬（單獨(dú)使用無效）可增強(qiáng) SCS 的作用，且具有劑量依賴性［10，11］。

GABA能機(jī)制涉及脊髓上和脊髓節(jié)段內(nèi)GABA的釋放。研究［12］發(fā)現(xiàn)SCS可誘導(dǎo)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)釋放GABA。一些脊髓上結(jié)構(gòu)如導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)含有豐富的GABA且主要位于中間神經(jīng)元，這些中間神經(jīng)元可調(diào)節(jié)下行投射纖維的活性，從而抑制疼痛信號(hào)傳遞。另外，研究［13］發(fā)現(xiàn)脊髓后角GABA延遲釋放，即GABA濃度峰值在電刺激之后才出現(xiàn)，這與P物質(zhì)和血清素不同，而此二者在刺激期間即迅速釋放。提示SCS通過一個(gè)中間過程間接誘導(dǎo)其釋放，P物質(zhì)和血清素可能促進(jìn)其釋放。

2.2 膽堿能機(jī)制 脊髓膽堿能中間神經(jīng)元主要位于脊髓后角RexⅢ～Ⅴ層，其次位于RexⅠ～Ⅱ?qū)?。傷害性刺激可激活延髓和脊髓下行去甲腎上腺素能抑制通路，引起脊髓乙酰膽堿釋放增加，Ach激活M受體及部分N受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［14］。鞘內(nèi)應(yīng)用α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可樂定通過作用于脊髓膽堿能中間神經(jīng)元，促進(jìn)Ach釋放，從而增加SCS的作用效果［11，15］，而這一作用可被M受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)。免疫組織化學(xué)和放射自顯影顯示大鼠和人的脊髓后角表層含有高濃度的M1、M2、M3、M4受體［14］。目前對(duì)于不同的 Ach受體所起的作用仍存有爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為M受體起關(guān)鍵作用，M受體激動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋升高，增加神經(jīng)元NO合成酶活性，使NO合成、釋放增多，參與疼痛調(diào)節(jié)［16］；而神經(jīng)節(jié)N受體在周圍血管舒張中起重要作用［17］。

Schechtmann等［18］發(fā)現(xiàn)部分結(jié)扎大鼠一側(cè)坐骨神經(jīng)后，實(shí)驗(yàn)組大鼠脊髓后角Ach濃度顯著低于正常大鼠，對(duì)SCS有反應(yīng)的大鼠在電刺激之后Ach濃度明顯上升，而對(duì)SCS無反應(yīng)的大鼠則無明顯變化，提示SCS可促進(jìn)脊髓后角釋放Ach從而緩解疼痛。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)M4受體拮抗劑和阿托品能完全阻斷SCS作用，M1和M2受體拮抗劑只能部分減弱其作用，N受體拮抗劑對(duì)SCS無影響。

SCS促進(jìn)Ach釋放并作用于Ach受體，通過二種途徑抑制興奮性氨基酸的釋放：①間接途徑，激活突觸后M受體（主要是M2和M4受體），這些受體位于脊髓后角GABA能中間神經(jīng)元［19］。活化的中間神經(jīng)元釋放GABA，與突觸前膜受體結(jié)合，抑制突觸前傳入纖維末梢釋放谷氨酸［20］。表明脊髓膽堿能系統(tǒng)和GABA能系統(tǒng)之間存在功能聯(lián)系。②直接途徑，激活突觸前膜M受體直接抑制初級(jí)傳入纖維釋放谷氨酸，抑制初級(jí)傳入纖維興奮后角神經(jīng)元［18］。脊髓后角興奮性氨基酸（谷氨酸和天門冬氨酸）是傳遞傷害感受性信息的主要神經(jīng)遞質(zhì)。定量分析發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)受損大鼠脊髓后角興奮性氨基酸水平顯著升高，在SCS期間興奮性氨基酸濃度迅速下降［21］，而選擇性的GABAb受體阻滯劑可拮抗這一效應(yīng)，提示間接途徑在SCS抑制興奮性氨基酸的釋放中發(fā)揮重要作用。

2.3 5-羥色胺機(jī)制 脊髓背側(cè)、腹側(cè)和中間部分存在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能下行傳導(dǎo)通路［22］。其中背側(cè)通路在調(diào)節(jié)傷害性感受中發(fā)揮重要作用。背側(cè)通路的神經(jīng)元主要起源于中縫大核尾側(cè)、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核Ⅱ部和旁巨細(xì)胞外側(cè)核，這些神經(jīng)元發(fā)出投射纖維走行于脊髓背外側(cè)束并終止于后角［23］。電刺激腦干神經(jīng)核團(tuán)、脊髓背外側(cè)束或周圍神經(jīng)可激活5-羥色胺能下行通路，增加5-HT的釋放，抑制脊髓傷害感受性反射或減弱脊髓傷害性信息傳遞［24］。

Song等［25］證實(shí)5-HT在SCS鎮(zhèn)痛機(jī)制中起重要作用。作者將大鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎建立疼痛模型，發(fā)現(xiàn)對(duì)SCS有反應(yīng)的大鼠脊髓后角中5-HT濃度顯著增加，對(duì)SCS無反應(yīng)的大鼠5-HT濃度則沒有變化。模型組大鼠脊髓后角表層中5-HT免疫活性陽(yáng)性的軸突末梢顯著減少，而對(duì)SCS有反應(yīng)的大鼠在SCS刺激后5-HT陽(yáng)性末梢的數(shù)量增加并趨于正常。提示周圍神經(jīng)損傷引起的疼痛與5-HT陽(yáng)性纖維減少，即痛覺抑制功能缺陷有關(guān)，SCS可促進(jìn)脊髓后角釋放5-HT，從而抑制疼痛信號(hào)傳入。

5-HT能和GABA能系統(tǒng)之間相互作用發(fā)揮抗傷害感受作用［26］。對(duì)SCS無反應(yīng)的大鼠，低劑量外源性5-HT可增強(qiáng)SCS的作用，GABA受體拮抗劑部分逆轉(zhuǎn)這一作用。研究發(fā)現(xiàn)存在多種并行的5-HT調(diào)節(jié)活化模式，如活化突觸前5-HT3受體，從而激活脊髓GABA能抑制系統(tǒng)；或激活突觸后5-HT1和5-HT2受體，直接誘導(dǎo)神經(jīng)元去極化，降低其興奮性［27，28］。

2.4 其他神經(jīng)化學(xué)物質(zhì) SCS作用機(jī)制還涉及辣椒素（capsaicin）、c-fos、P 物質(zhì)等。研究［29］發(fā)現(xiàn)辣椒素敏感性感覺神經(jīng)元在SCS舒張血管效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。SCS逆行激活辣椒素敏感性感覺神經(jīng)元，釋放神經(jīng)肽如CGRP，引起血管舒張，增加局部組織血流，緩解周圍血管性疾病引起的疼痛。L3～L5背根神經(jīng)切斷減弱SCS引起的大鼠后足血管舒張，而此血管舒張效應(yīng)也可被CGRP受體拮抗劑廢除。辣椒素類似物（resiniferotoxin，RTX），可使辣椒素敏感性感覺神經(jīng)元脫敏和退化。靜脈注射RTX減弱SCS誘導(dǎo)的舒血管效應(yīng)。Smits等［30］發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，SCS引起大鼠脊髓后角c-fos基因表達(dá)產(chǎn)物增加，c-fos蛋白通過一系列信號(hào)傳導(dǎo)長(zhǎng)久地調(diào)節(jié)脊髓處理疼痛信號(hào)，提示SCS通過早期基因調(diào)控導(dǎo)致長(zhǎng)期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)改變，促進(jìn)GABA的釋放，抑制興奮性氨基酸的釋放，從而持久地產(chǎn)生疼痛緩解。Ding等［31］短暫性阻塞大鼠冠狀動(dòng)脈后發(fā)現(xiàn)脊髓內(nèi)編碼P物質(zhì)的mRNA含量明顯升高，SCS后P物質(zhì)表達(dá)水平明顯下降。

3 展望

神經(jīng)調(diào)制技術(shù)具有安全、可逆性和可調(diào)節(jié)性等突出優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為當(dāng)今臨床疼痛領(lǐng)域里一項(xiàng)重要鎮(zhèn)痛技術(shù)。但對(duì)其確切機(jī)制目前尚未完全闡明，有待進(jìn)一步從電生理和分子水平深入研究并給出明確解釋。疼痛是由體內(nèi)外傷害性刺激引起的一種復(fù)雜的心理生物學(xué)過程，伴隨對(duì)疼痛的解剖生理學(xué)和痛覺調(diào)制機(jī)制的不斷揭示，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行準(zhǔn)確的脊髓電刺激，使SCS獲得更高的成功率，其研究和應(yīng)用前景將更加廣闊。

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